MMR三联疫苗介绍

联合疫苗代替单价疫苗是必然趋势,北京生物制品研究所迮文远 研究员 2003年1月17日,1,主 要 内 容,MMR是历史发展的必然产物麻疹可以被消灭，关键是免疫覆盖率风疹与致畸腮腺炎可以预防MMR代替单价苗是一大进步,2,联合疫苗（目前通用的疫苗）,白喉-破伤风 白喉-百日咳 DTPw DTPa- DTPw-灭活疫苗 DTPa-Hib DTPw-Hib灭活疫苗 DTPa-Hib-灭活脊灰 DTPw-乙肝-Hib DTPw乙肝 DTPw-Hib DTPa-乙肝 甲-乙肝联合疫苗 Hib-乙肝 麻疹-腮腺炎疫苗 MMR 麻疹-风疹 风疹-腮腺炎,3,联合疫苗（未来疫苗）,MMR-水痘 DPTw-肺炎疫苗 DPTa-肺炎球菌 DPTw-脑膜炎球菌 DPTw-乙肝-Hib-灭活疫苗 DPTa脑膜炎球菌 DPTa-乙肝-Hib 肺炎球菌-脑膜炎球菌 DPTa-乙肝-灭活脊灰 Hib-肺炎球菌 Hib-脑膜炎球菌 Hib-肺炎球菌-脑膜炎球菌 Hib-甲肝-乙肝-灭活脊灰 灭活脊灰-乙肝 灭活脊灰-肺炎球菌 灭活脊灰-肺炎球菌-脑膜炎球菌,4,北京市计划免疫疫苗接种程序,5,引自 北京市CDC 2002年3月18日公布材料,美国控制麻疹疫苗的经验教训,阶段一1963年麻疹疫苗问世1963-1967年探索阶段（初免年龄及疫苗种类）1968-1977年自由接种阶段1978-1982年计划免疫阶段，提出1982年基本消灭麻疹1983-1990年发病率逐年回升，宣布失败阶段二1989年改变免疫方案: 二针法 初免年龄下降并灵活 采用MMR1992年再次提出消灭本土麻疹1993-1996年全年病例10001997-2000年全年病例200（发病率0.1/10万）1999年100例（33例为国外输入）2000年86例（26例为国外输入）,6,美国近二十年来麻疹发病情况,7,年 代,病 例 数,美国第一次“消灭麻疹”失败的教训,(一)漏种(Failure to vaccine)A 15月龄以上应该接种者漏种B 政策性偏差，把一些可预防者变成不可预防者(二)免疫失败(Vaccine failure)A 原发性免疫失败，各种原因引起的无效接种B 继发性免疫失败(三)失败的教训A 免疫覆盖率不高(漏种及原发性免疫失败)B 继发性免疫失败罕见Failure to vaccine rather than vaccine failure,8,免疫麻疹疫苗25年后的抗体水平,感染或免疫 人数HI抗体阴转率% 免疫 313 16-46 感染 13 23117名HI抗体阴转者的中和抗体情况108名中和抗体阳性 (92.23%)9名中和抗体未测出 (7.77%)(引自中国生物制品杂志2002年15(1):58 王树巧等),9,为提高免疫覆盖率应明确以下观点,(一)免疫第二针的目的是什么？主要是补漏而不是加强个体：如初免成功，有持久免疫力群体：为减少易感者，需第二针或强化免疫(二)血抑抗体1:16，既不代表保护水平，也不意味着要在免疫，仅仅是再免时抗体不能升高的界限(三)3个85%接种率是当年推动计划免疫工作的策略，并不是消灭某种传染病的要求，特别是对麻疹,10,风疹的免疫预防,前言 风疹是由风疹病毒引起的急性呼吸道传染病，包括先天性感染和后天获得性感染。风疹流行病学重要性在于：妇女妊娠早期感染风疹后，不论发生显性或不显性感染，均可导致以婴儿先天性缺陷为主的先天性风疹综合征（CRS）。风疹免疫的主要目的就在于防止CRS和发生。,11,风疹免疫预防的重要意义,预防后天获得性风疹，降低发病率，减少并发症降低CRS以保优生有利于进一步控制麻疹策略实施的监测工作,12,全国疾病监测系统麻疹和风疹发病率(为校正后的估计发病率),13,北京市风疹发病情况,14,风疹发病年龄分布,15,风疹发病年龄分析,16,风疹的季节分布,17,临床类型, 婴儿畸型出生非畸型弱小婴儿型出生婴儿正常型，可从身体不同部位分离出病毒，23月龄发生肺部、中枢神经系统感染、听力缺陷等。婴儿生长正常型，但长期排毒，入学可发现听力障碍。,18,风疹病毒感染模式,病毒循环 育龄妇女的感染 （不同年龄组妇女的易感性和发病方式） 治疗性流产 胎儿感染 非转移性感染 早产 死产 先于风疹 正常婴儿 综合征婴儿 出生时缺陷 后天缺陷,19,先天性风疹综合征(CRS)的发病率及育龄期妇女的风疹易感性,国 家 CRS发病率 成年妇女 易感比率以色列 1972年CRS发病率为1.7/1000活产儿 25%牙买加 10多年来CRS发病率为0.5/1000活产儿 43%农村, 52%城市阿 曼 1988年CRS发病率为0.5/1000活产儿 88-89年为8% 1993年为0.7/1000活产儿巴拿马 1986年暴发时CRS发病率为2.2/1000活产儿 8%(城市)新加坡 1969年暴发时CRS发病率为1.5/1000活产儿 47%斯里兰卡 9495年暴发时CRS发病率为0.9/1000活产儿 43%特立尼达 8283年暴发时CRS发病率为0.6/1000活产儿 68%和多巴哥,20,免疫预防,对风疹免疫预防始于1961年，首先研制成功HPV77减毒风疹株，1969年在美国获准使用。随后RA27/3、TO336等减毒株相继问世。我国于80年代初选育成功风疹减毒株BRD。,21,BRD株和RA27/3株风疹疫苗免疫抗体分布,疫 接 HI抗体滴度分布（倒数） 阳 苗 种 20 40 80 160 320 640 转 GMT S 株 人 人数% 人数% 人数% 人数% 人数% 人数% 率 数 （%）BRD 95 1 1.1 10 10.5 39 41.1 31 32.6 10 10.5 4 4.2 100 116.1 2.0 RA27/3 95 1 1.2 7 7.4 27 28.4 36 37.9 18 18.9 6 6.3 100 144.5 2.1,22,四批风疹疫苗免疫儿童后一个月的抗体分布,疫苗 观察 HI抗体滴度分布(倒数) 阳转率 GMT S 批号 人数 8 8 16 32 64 128 256 512 1024 2048 (%) 902 40 2 3 8 17 6 4 100 58 2 903 75 1 1 3 6 10 38 16 98.7 102 2 904 47 1 4 9 23 10 100 110 2940117 503 14 7 6 24 74 113 161 67 29 8 97.2 157 3 合计 665 15 10 13 42 110 118 191 67 29 8 97.7 137 3,23,国产和法国产风疹疫苗的比较,4岁儿童两种风疹疫苗免后一个月HI抗体状况 疫 苗 观察 HI抗体滴度分布（倒数） 阳转率 GMT S 人数 8 8 16 32 64 128 256 512 (%)国产 41 0 0 2 2 7 11 9 10 100.0 156.8 2.6BRD法国产 49 4 1 6 12 16 10 100.0 160.5 2.0RA27/3 17岁女学生两种风疹免疫后一个月HI抗体状况疫 苗 观察 HI抗体滴度分布(倒数) 阳转率 GMT S 人数 8 8 16 32 64 128 256 512 1024 (%)中国苗 15 1 4 2 5 2 1 100.0 168.9 2.6法国苗 11 1 2 2 4 2 0 100.0 164.7 2.3,24,不同稀释度的风疹疫苗接种儿童后的免疫应答,观察 疫苗稀 免后HI抗体滴度分布(倒数) 阳转率 GMT S人数 释倍数 4 16 15 1 6.3无临床症状 44 2 42 95.4情况不明 19 5 14 73.6总计 370 70 300 81.08(引自International Symposium on Rubella Vaccines 1969年版 P75),34,风疹致畸随访4年结果,孕期 致畸率% 前八周 85 9-12周 52引自 MMWR 1998 47/RR-8 P2,35,CRS分类标准,(一) CRS的常见体征A 白内障或青光眼，先天性心脏病，听力损害，视网 膜色素变性病B 紫癜，肝脾肿大，黄疸，小头，发育迟缓，脑膜脑炎，骨质疏松(二) CRS分类可疑病例：有临床体征但不典型附合病例：具体2A或1A1B体征，但缺乏实验室依据确诊病例：具体临床体征并有实验室依据风疹先天性感染：缺乏CRS体征，但实验室证明有先天感染(引自MMWR 2001年 Vol. 50 NO PR-12 P5),36,我国风疹流行病学变化,37,抗体阳性率(%),引自中华微生物学免疫学杂志 1981年1(6):416 戴斌等引自中国计划免疫 1999年5(1):5 陈海平等,我国CRS预测,血清来源 孕妇人数 风疹样症状 SIgM阳性率%北京 辽宁 9126 无 0.318陕西 河南 1286 有 1.477江苏 内蒙合计 10412 0.461引自：中国预防医学杂志1992, 26(4): 197 戴斌等根据CVI战略计划资料：估计全球每年30万CRS根据1964年美国风疹大流行资料：产生2万名CRS,38,感染腮腺炎的主要危害,(一) 对腺体的危害腮腺肿大60-70%颌下及舌下腺炎10%附睾炎25%卵巢炎5%胰腺炎4%(二) 对神经系统的危害CSF中淋巴球升高50%无菌性脑膜炎1-10%脑炎0.02-0.3%耳聋4%(三) 其他危害轻度肾功能不正常30-60%心电图不正常5-15%,39,引自 Bull WHO 1999年 77(1):5,风疹、腮腺炎发病情况（疫苗免疫前）,疾病 地区 年代 病例数 发病率(1/10万) 上海 1993 58104 451风疹 北京 1994 18753 176 上海 1990 31685 247腮腺炎 北京 1991 39110 369引自：中国计划免疫1997, 3(1): 31 苏万年等,40,北京市部分地区接种疫苗前后的变化,发病率1/10万疾病 1990-94年(前) 1998年(后)风疹 180-30 3.18腮腺炎 400-120 24.54,41,北京市腮腺炎发病情况（1990-1998）,42,年 代,发病率（1/10万）,腮腺炎流行病学处女地（1967年）（白令海峡 圣劳伦斯岛）,感染人数 总感染率% 总人口数 显性 隐性 561 363（65%） 98（17%） 81.8% 临床显性 唾腋腺大 颈强直 感染人数 363 344（95%） 40（11%） 性 别 男 睾丸肿大 女 乳腺肿大 205（68%） 52（25%） 158（61%） 24（15%）,43,腮腺炎并发症,1、睾丸炎30%，其中37%可播及双侧。2、卵巢炎低于男性睾丸炎。3、腮腺炎病毒所致脑膜脑炎8%10%，其中侵犯神经中枢者约8%，横贯性脊髓炎少见。4、耳聋，男性多于女性，短暂性居多。5、其它，心肌炎、关节炎、肾炎。6、孕妇致胎儿畸型（原发性心膜弹力纤维增生）。,44,腮腺炎疫苗效果,国家 接种前发病率(1/10万) 接种后发病率(1/10万) 下降(%) 丹麦 726 1 99 芬兰 223 99 挪威 371 11 97 斯洛法尼亚 410 4 99 瑞典 435 99 美国 280 16 94 克罗地亚 101 12 88 英国 40 5 88 以色列 102 10 90 拉脱维亚 141 3 98 波兰 415 361 罗马尼亚 242 217 ,45,二 针 法,一 针 法,未,注：接种前 二针法五国为1977-99年，一针法五国为1983-85年 接种后均为1993-95年,引自 Bull WHO 1999年 77(1):5,MMR联合的基础,(一) 病毒学仅一个血清型，抗原性稳定血溶抗原是保护性抗原，只能用活疫苗减毒，生产及检定方法相似诊断方法：SIgM(二) 致病性呼吸道急性传染病人传人，无中间宿主及昆虫媒介显性感染为主(三) 免疫学感染后终生免疫免疫后有持久免疫力疫苗初免年龄为8月龄联合疫苗不影响免疫力，不增加反应,46,MMR联合的合理性,具有高度传染性及严重夹杂症的呼吸道病毒传染病人是唯一宿主，无中间宿主及昆虫媒介，疫苗安全有效，可望消灭抗原相对简单，稳定，变异小只能用减毒活疫苗三种疫苗的减毒、生产方法及质量要求相似免疫后均有持久的免疫力初免月龄均为8月显性感染为主，要求高免疫覆盖率SIgM可用于原发感染的诊断联合后不增加副反应，不影响免疫效果,47,国产MMR质量标准,毒种:麻疹沪191，风疹BRD，腮腺炎沪s7半成品：麻疹4.75，风疹4.75，腮腺炎5.75成品： 麻疹3.5，风疹3.5，腮腺炎4.0CCID50/ml,48,MMR的优势,同时预防三种疾病减少针刺，父母易于接受减少各种费用简化免疫程序从基免抓起可控制流行，避免发病年龄后移,49,从而提高免疫覆盖率,MMR的临床观察结果(1),期临床观察 麻疹、腮腺炎、风疹三联活疫苗人体反应观察结果年龄 观察 全身反应 (37) 局部反应(红肿、硬结)(岁) 人数 人数 人数 1012 12 12 100.0 0 0.022.5 20 20 100.0 0 0.0 接种后6、24、48、72小时观察，并随访10天未见发热及其它全身症状，接种部位未观察到红肿、硬结等其它局部反应,50,MMR的临床观察结果（2）,MMR临床反应观察结果疫苗 观察 全身反应 局部反应种类 人数 人数 人数 MMR 104 7 6.7 2 1.9麻疹 103 0 0.0 0 0.0腮腺炎 102 2 2.0 0 0.0 风疹 111 15 13.5 3 2.7MMR 50 1 2.0 1 2.0(进口)注：1.全身反应为中、强反应观察结果。 2.上述观察的5种疫苗的反应率经统计学处理