2.3.1β-内酰胺类抗生素的医药中间体

1,2.3-内酰胺类抗生素的药物中间体,发酵车间,印铲攀瘩饰洪荆津冀矛蟹怨琐婶瓶贰剃商飘虏砂酋五贿塔打霄休踌观洗焕2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,2,2.3.1概述,（一）抗生素概念抗生素(antibiotic)是由微生物、植物和动物在其生命活动过程中所产生(或化学合成)的，能在低微浓度下有选择性的抑制或杀灭其它生物或肿瘤细胞的有机物质。青霉素、链霉素、红霉素等一类化学物质的总称。,几沧框话鸭棉盛狞升纷妇鸽铸块责壳臃窍抒猴锁毙腊拽缓组扳础被惹靡糊2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,3,抗生素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。少数抗生素用化学合成法生产,如氯霉素、磷霉素等。将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素。,莹稳馈鉴搪踊轰眷准密沿砍簇屡绸奖圣壤恐驶支侈酗途造辣避到酥伙砒羊2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,4,（二）抗生素的分类,放线菌产生的抗生素真菌产生的抗生素细菌产生的抗生素植物或动物的抗生素,链霉素；四环素；红霉素等,青霉素、头孢霉素等,多粘菌素等,被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。,(1)根据抗生素的生物来源分类,般榷搐郎食岁面考爷没帘丹越深喉停沟色感蛤例酿致喧贰酌略溜亲检孔讹2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,5,广谱抗生素抗革兰氏阳性菌的抗生素抗革兰氏阴性菌的抗生素抗真菌抗生素抗病毒抗生素抗癌抗生素,氨苄青霉素,链霉素,制霉菌素,四环类抗生素对立克次体及较大病毒有一定作用,阿霉素,青霉素,（2）根据抗生素的作用分类,罗坪澈猜仲铀驶痴拟珊蚜凄享泡菲庙燕拷杏银折琉数芳描坚拄转丑没蜕墩2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,6,（3）根据抗生素的化学结构分类,揣三雨吸砚降凿绊煞等畴寅思给沧费卖唾境冷袄夜脐访疫上绘驴高钾祁愿2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,7,抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制生物能作用的抗生素,头孢霉素、青霉素,多烯类抗生素,四环素,丝裂霉素C,抗霉素,（4）根据抗生素的作用机制分类,妙危啄率猩黎召眶绸才这逛燎棱禹恫镭五北咎赋蜀解抠呵勉斡茧牵亲卒拧2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,8,氨基酸、肽类衍生物糖类衍生物以乙酸、丙酸为单位的衍生物,头孢霉素、青霉素,链霉素,红霉素,（5）根据抗生素的生物合成途径分类,憾玖堰吟秘舵蹦垮膘牢继荔稽怠请绿蔬仟剑乌谱副咀蔚沈瞥涧遂型柴鸟结2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,9,(三)抗生素的应用,(1)抗生素在医疗上的应用(2)抗生素在农牧业中的应用,点陈匣俊表真垢你给句构地祖俭嘱斥挂鞭萌谅迷费碟圃置守蜜买窍尽孜鲍2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,10,（四）抗生素生产的工艺过程,抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种孢子制备种子制备发酵发酵液预处理提取及精制成品包装,投勉格戈摹光弛陇哥载合港潮楚比钧忙霄硫僵刁澄胯宵崩隙撬叶绑趣系通2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,11,1922年，弗莱明发现了溶菌酶，但试验表明，这种溶菌酶只对无害的微生物起作用。1928年9月15日，弗莱明发现了青霉素penicillin。在弗莱明外出休假的两个星期里，一只未经刷洗的废弃的培养皿中长出了一种神奇的霉菌。,亚历山大.弗莱明AlexanderFleming,苫罚性橇李聊厘箍揩帚莎茎刚又菇鉴耽血歧迪褪虚拔谢山舌海廖辕泄散传2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,12,由于缺乏必要的实验条件、实验经费等，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来。在他转向其它研究项目之前，他在1929年发表的一篇论文中介绍了自己的上述发现，但当时这篇论文并未引起人们的重视。,难古迎屋痔殖劫卞挖赠受湿坡非蒸彦解何股垦毗屉哺稻穿膜嘲馏旬幸樟抬2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,13,二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求。1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩从期刊资料中找到了有关青霉素的文献。1939年他们得到了英国和美国的关组织和基金会的支持。经过一年多的努力，弗洛里和钱恩终于提纯得到青霉素的结晶。1940年，青霉素时入临床试验。1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。青霉素药物拯救了千百万人的生命。1945年的诺贝尔医学奖授予弗莱明、弗洛里和钱恩。,确逸皆镁盖苦泽笨阁拣卷砂耗嫂闰浅晦奉啃子却嗅伍蛀诚鸡彬遂肉葵云肆2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,14,由于-内酰胺类抗生素具有广阔的市场，推动了青霉素类和头孢类中间体产销两旺，特别是头孢菌素侧链成为国际市场上的热门产品。,殉抗痰浙枣拱谤课类撰蒲度帜糕础食奶抑裤后刨督捎羞祸贫雷暇秉祭案囚2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,15,20世纪60年代后，抗生素开始进入半合成抗生素时代。1959年英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉素烷酸（6-APA），同年英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素的甲氧西林，接着合成了耐霉、可供口服和注射的苯唑西林和抗菌谱广的氨苄西林，广泛的用于临床，从此半合成青霉素诞生了。,长视筹炽垃汽抉先圃看寥哮擞那盔医昂肛庸翘旭谢邦殖肤瓮夷吝逛以坚嘉2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,16,真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素。20世纪60年代在半合成青霉素发展的启发下，Glanxo公司从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核。,汉吱纱沤柱控妊择瓶剐镀淋言桨溃董评版殷泣剿啮嘴蹭玄坐蚂简锌憨夷御2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,17,天然的头孢菌素-头孢菌素C（CephalosporinC）是1956年发现的，1961年确认了它的化学结构,从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来.,虾焙帽邹胃朵佑牲蜜救卑绥隘杂赏袋普点徐港缀赋韶旨嘶确拔盂羌沽禾布2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,18,20世纪60年代开发并应用于临床的代表药物有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢唑啉（Cefazelin）（被称为第一代）；20世纪70年代开发并应用于临床的代表药物有头孢沙定、头孢西丁、头孢美唑、头孢呋新（被称为第二代）；20世纪70年代末80年代初开发并应用，头孢噻肟（Cefotaxime）、头孢他啶（Ceftazidime）（被称为第三代）；20世纪80年代末90年代初开发并应用，头孢匹罗、头孢咪唑、头孢立定等许多抗菌活性较强的头孢菌素。,挡犊砾夺挎黎治成奋伊殷支市匆启居各蔡凛渔戴鸦铂诗奉钝蠕拦供术熊笛2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,19,从青霉素G经化学扩环等一系列反应后制成7-氨基去乙酰基头孢烷酸（7-ADCA）,再由此母核半合成了可供口服的头孢氨苄、头孢克洛等头孢类药物。由于头孢菌素母核比青霉素母核可供修饰的部位多，且对青霉素水解酶稳定，因此半合成头孢菌素的研究工作比半合成青霉素更为活跃。,爵牛儡仔潍跟边霸选藉玩障秒估作晕峡员禽苏雄椅耐怪唱差计宪榨袍肋抨2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,20,目前世界上50%-80%的头孢菌素侧链产于欧洲，规模较大的头孢菌素侧链供应商有荷兰的DSM公司，西班牙Derivados公司和我国台湾的中国樟脑公司。上述三家公司的各种头孢菌素侧链的产量占世界市场的80%。,稿躲勿殖奸元宜祝七呼冤放呕敢揣动畅婚家蟹凋挠冕蜗残叉擂要崎锻仁撤2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,21,2005年前，国内所需的上述中间体则大部分依赖进口。山东金城医药化工公司，成立于1995年，淄博市淄川区，是目前国内主要的头孢类医药中间体科研、生产企业。其主导产品有AE活性、头孢他啶活性酯、呋喃铵盐、氨噻肟酸、头孢克肟酸及活性酯、头孢吡肟、头孢硫脒、DCC等多个品种，年生产能力达4000吨以上。目前，在国内的市场占有率已达60%以上。40%以上出口，销往印度、日本、德国、意大利、韩国、伊朗、约旦、土耳其等。公司年销售收入近15亿元。,如遍兜踏遥韦禽玉腻纶叭腿副敢玖柔虾枣数斤希优燥啮咏蒸姿勾摆讫俺搜2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,22,与生产-内酰胺类抗生素有关的化工中间体分为:(1)青霉素用侧链;(2)头孢类抗生素用侧链;(3)-内酰胺酶抑制剂。,困壕童赣寇妖怕呐示师垮探变庭谅沿矫纂拼蜂辞牧晒兽朝结袍脆菌虎怜搐2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,23,2.3.2青霉素类医药中间体,大多数青霉素的药物都有一个共同的部分，即6-氨基青霉烷酸（6-APA）。半合成青霉素的合成就是以6-APA为基本母核，接上各种氨基侧链。6-APA可以从无前体的青霉素发酵液中得到，但是大量的还是从青霉素G用酶解或化学裂解的方法得到。目前，固定化霉法，可用于大规模的工业化生产。,细砂距兴跌铸该书抱趾碑变菇蜜园基继牌刃磺襟期十慢谎致割稗各鸳烦劈2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,24,（一）6-氨基青霉烷酸（6-APA）（1）性质白色片状、六面体晶体。熔点208-209（分解）。旋光度aD31=+273(1.2%,0.1mol/LHCl),pKa2.3和4.9。难溶于有机溶剂。在室温下可长期保存。,散淑泄涤嫌债巧搏严角辐臀迈枫谴府咀洲裸叮旧七域查翼糕椰箱怀击彩肿2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,25,分子式：C8H12N2O3S，分子量：216.26,结构式：,茧息缕僧浇辫晶秦讶殃紫欢瞎亢栏著谬姜播继定菊尝敬茹齿潜庆恼复澳通2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,26,中国青霉素的技术等级、质量标准、临床效果可以说基本上已与世界顶尖企业接轨。我国为世界最大的青霉素生产国，国际市场上的份额，2001年占到60，现在约为78%。国内主要生产公司：华药、哈药、石药、鲁抗，人称四大家族。,将幻涛烹茨弱典店员抒督浇坑切勋码净更妄矛芳哦柒熟郎火蹋预宵妆裕筑2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,27,（2）6-APA制备,青霉素生产发酵法生产抗生素的基本过程,菌种孢子制备种子制备发酵发酵液预处理提取及精制成品包装,疹膨谋摈擞朋为豌雨称汹晨景疯敖腐接绘惦环磕侗盲亨购棘照房投美坠耘2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,28,发酵工艺,寄哦小屁灭吧瘤牙友沛砖搁军昨贱含麻椰氓业痰扫喷绎刊撂捅慷堕宇拜弦2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,29,霉素产生菌生长发育可分为六个阶段：期、期、期、期、期、期,发酵培养控制,期初称菌丝生长期，产生青霉素较少，而菌丝浓度增加很多；期适于作发酵用种子；期称青霉素分泌期，此时菌丝生长趋势逐渐减弱，大量产生青霉素；在期末、期初即应放罐；期即菌丝自溶期，菌体开始自溶。,囚粥层茵删瓣庐官窗寞撵考扣帚顶抚莲眠铣厢回腥囤巍呕甜篡瓣泥簧彤速2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,30,加糖控制补氮及加前体pH控制温度控制通气和搅拌泡沫和消泡,发酵培养控制,一般在残糖将至0.6左右，pH上升时开始加糖。,加硫酸铵、氨水或尿素，使发酵液氮源控制在0.010.05。补前体以使发酵液中残余苯乙酰胺浓度为0.050.08。,加酸或碱自动控制pH，一般为6.46.6。,一般前期2526，后期23，以减少后期发酵液中青霉素的降解破坏。,抗生素深层培养需要通气与搅拌。,可用天然油脂如豆油、玉米油或用化学合成消泡剂“泡敌”（环氧丙稀环氧乙烯聚醚类）来消泡。应当控制其用量并少量多次加入。,代搅收婿匡吟做店寅遏济疹炽东粤寨缘即喝君马禄为嫌畔脐诅绘把葫库驻2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,31,过滤提炼脱色共沸蒸馏或直接结晶,宜采用鼓式真空过滤器。过滤前加去乳化剂降温。,采用溶媒萃取法，醋酸丁酯（BA）作溶媒。,采用活性炭进行脱色。过滤。,鱼伴渗纳潜佬赃昌咱迫席冬兆哥肚情亚骏常于篆缝鹃欣潞遍嫡哄鹏学丸翰2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,32,酶解法制备6-APA酶解法原理,将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素酰胺酶。在适当的条件下酰胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和苯乙酸。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除去苯乙酸，HCl调节pH值为3.74.0即可得到6-APA。,寝诵孩芋旺凛置桶悟减款珊哆拇奉佣摇镐尘彩刊北篡伪掂简旅虚扒沮尼琐2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,33,酶解法是制备6APA的主要方法，应用较广泛。其过程是将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养，所得菌中含有青霉素酰胺酶。在适当的条件下，酰胺酶能裂解青霉素分子中的侧链而获得6APA和苯乙酸。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用醋酸丁酯分出苯乙酸，然后用HCl调节pH3.74.0即析出6APA。,泊嘻叮菜像牡纤涤永惭泞涡杆提痔蔗颅傣译蔼瑞操炎滓侯贪缺骏凉毋脚美2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,34,酶解法分解青霉素G为6APA时，温度、pH、分解时间都非常重要。不同来源的酶所需要的分解条件也不同。大肠杆菌酰胺酶分解青霉素G时，温度3843、pH7.57.8为宜，分解时间随设备和产量大小有所不同，一般在3h左右。收率为85%-90%。,燥无椒霜见脏职授庐拉伍臣桅伦苯系藉刷牙福蒂演恒春犬共置钱翁蛹为并2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,35,化学裂解法制备6-APA生产原理,丰降密犀张篆丈饱殖煮藏糊涤好流氦棚轮倔淆粳褐臼缚琉街挡仲亮锄救刷2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,36,缩合配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83:0.025:0.768:0.277(wt)。将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40，加三氯化磷，冷至-30，反应保温30min。,工艺过程,碟醛资栓俐涅解肉践召氢粤玉担蓄腮炼寥熏禁豆董盛烘湍扇漏潦焙脯驾贺2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,37,氯化配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。将缩合液冷至-40，一次加入五氯化磷，在-30保温反应75min。醚化配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。氯化液冷至-65，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到-60的正丁醇，控制料液温度-45。加毕，在-45保温70min。,孔墨翰也驱辆抨蓑乔蝗凡侣稀空远裳子惟寞迷乃邢尸怨橇啮攫啦疮几芯幻2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,38,水解配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。在冷冻的醚化液中加入0的蒸馏水，控制料液温度在-13，水解20min。加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控制在1315，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0的无水丙酮洗涤，离心。自然干燥，测效价，得6-APA。,仅禁必舅枣藻军肃超种体懂吨琢讯统匪剁哮哈拽棕蔗协螺夺戒寿筒刑叁柔2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,39,（3）用途,6-APA抗菌作用弱，只能用作半合成青霉素的原料。6-APA与相应的侧链进行缩合，可制得各种半成品青霉素。缩合方法通常有以下三种：,揍碰轩影狱擒陀肝宛猿肠姨险字甸傀陆纱钓佳牺新担掖捉涕城腮舀垂蘸鲍2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,40,（1）酰氯法：较常用的方法，将侧链制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH=6.5-7.0）条件下进行。,秦妒轧斤牌哩盒介穗软操鹰酸渐膝莆肘卧胰积煮光钟寺瘟漂实炳双味始蓖2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,41,（2）酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。,漾凑完曰密驯敬朝坐皇们焰疏益失洁验尧拉赛良盛框晌壁灌渍灼的札园热2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,42,（3）DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N,N-二环已碳亚胺（DCC）作为缩合剂。,集阶涧婉究俺晚娟茨胎艳烁纤鹰管埠矢潭脓蝶夷监庆示艾矣轮寝篓萧丰孺2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,43,（二）苯乙酸Benzeneaceticacid,哄南喘亥规诽尽数沃爆我歇师嗡汗喜沃礼槐隔翼讳楷惶理蹿市皱匀绚眷淆2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,44,（1）理化性质真空蒸馏所得的苯乙酸为小叶状结晶，石油醚重结晶所得的苯乙酸为片状结晶。苯乙酸的熔点为76.5，沸点为265.5/101.3kPa，pKa（25）=4.25。它微溶于冷水，溶于热水。,筑剃庆藤井胡供淘渭彼当鸥轻振奖魔笨纹佬亿囱貉海捻袒花卫殃绿扶茵翰2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,45,（2）用途苯乙酸为青霉素类药物的重要原料，如头孢洛伦（Cefaloram）等，同时也是重要的有机中间体。,刹增骄倒廊桔寓自翻鼎由笺谬怔见魏酣缨簇门担柿状宜纶湾瞬怀哟亮坎账2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,46,（3）制备方法A苯乙腈酸性水解法反应原理,师撅调伦设泽嘻坦次勉工迁相孵懂胞车锁遥加弹橱喝流陌滚硕港没菜椭佬2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,47,配料比（Wt）苯乙腈：70%硫酸：水=1：1.3：0.2过程：,嘻险婚扩耳屁诌心购俊冤厚抓伦竹凶妥毒审慑萎顽虱薯绵杆肚青跳贫碱淳2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,48,收率95%，含量96%,谍侥南兔蛇归拘否枯醇陕揽滋茹记砾叭柔霞箭诊行额汲豌燕填赎牵浚婴卜2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,49,B苯乙腈碱性水解法反应原理,航网友博浆卷捧弹肚众奇赋晤抽踊歹献贵撑嫉社截埋贯曳彝彩恃吃鼎兰甫2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,50,配料比（质量）苯乙腈：工业液碱（30%）=1：1.3过程：,疤丙珊酬寸猪累亡乔暂淋牙藻弦父辛藕啤谢辟锭揪买此泄谩空膳赦谗迷岂2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,51,收率大于80%,折涵插辰窘寐貉谣攘铁戊铸刹楷宫蹿男筐屈卡侗嫂埠船小辑掩抄驶抿钧哺2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,52,注意事项由于苯乙酸微溶于水，故若生产条件许可，尽可能冷到室温以下过滤；可通过重结晶得到纯度大于99%的苯乙酸，最常用的重结晶溶剂是水。,夫验丹凛哲县敷阅补嫉旋硝婪毒靡偷茨哟缆祖七凡研蛛精歇署链锄爵噎度2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,53,该产品是青霉素类抗生素的重要中间体，一直采用苯甲醛与氰化钠反应工艺生产苯乙酸，由于氰化钠剧毒，污染环境，近年有报道可使用CO羰基化法生产。,灾渺走帚阂拾腺馋荒彰誊乒蔗赐砖丈蔫还爱羞丢鞋泛牢铀韧逢袒暗一俏滩2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,54,（三）苯氧乙酸,苯氧乙酸是与苯乙酸类似的重要医药中间体，可用于制备头孢唑啉，苄胺青霉素和海巴青霉素等，苯氧乙酸本身也是用途很广的杀菌剂。,嵌胜检赢萍岗猩赤惠窃盟哄薄喉灰翅枯披让定铺怎篇轮当谤盈水左捉脓窑2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体2.3.1-内酰胺类抗生素的医药中间体,55,化学名：苯氧乙酸或苯氧基醋酸，P