抗结核药

1,1,第四十五章抗结核病药及抗麻风病药,南华大学药学系 张海涛Email:,2,2,第一节 抗结核病药,3,3,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905for his investigations and discoveries in relation to tuberculosis,Tuberculosis : An infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis（TB）TB grow slowly, thus the disease often ischronic and needs treatment for up to half 2 years, especially if TB get resistance.,Tuberculosis,4,4,结核病：是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。又称痨病，“白色瘟疫”，“累年积月，渐就顿滞，以至于死，死后复转旁人，乃至灭门”。20世纪30年代以前，营养疗法，25%治愈率20世纪30-50年代，营养疗法+物理方法，40%治愈率1943年，瓦克斯曼发现链霉素20世纪50年代，异烟肼出现，抗结核新时代20世纪70年代，利福平的使用，短程化疗20世纪80年代，异烟肼+利福平的使用，短程化疗,5,5,目前全球总疫情：20亿人口感染结核菌现症结核病人2000万每年新发病人数1000万每年还有300万人死于结核病，导致30万儿童死亡至少有23以上处于发生多种MDR（多药耐受性，multidrug resistant)危险中WHO报道：传染病中首要杀手,6,6,我国结核病疫情:“六多”一、感染人数多：感染率44.5%（全球33.3%）二、患病人数多：600万（全球2000万）三、新发患者多：145万（全球900万）四、死亡人数多：25万（全球200万）五、农村患者多：80患者集中在农村，而且主 要在中西部地区六、耐药患者多：全球每年新发生的耐药结核病 人中，有14在我国,7,7,功夫结核,8,8,结核的致病菌及主要病理特点,结核分枝杆菌 分枝杆菌属的细菌细胞壁脂质含量较高，约占干重的60%，特别是有大量分枝菌酸包围在肽聚糖层的外面，可影响药物的穿入。近年发现结核分枝杆菌在细胞壁外尚有一层荚膜对结核分枝杆菌有一定的保护作用。,9,9,结核分枝杆菌,生长特点：,慢,快,不断繁殖(A群),细胞内菌(B群),偶尔繁殖菌（C群）,休眠菌（D群）,耐药及复发根源,易被巨噬细胞吞噬,10,10,结核的病理特点,基本病变：以渗出为主的病变，出现于结核性炎症的早期或机体抵抗力低下、菌量多，毒力强或变态反应较强时，表现为浆液性或浆液纤维素性炎；以增生为主的病变，当细菌量少，毒力较低或人体免疫反应较强时，可以形成一定诊断特征的结核结节(结核性肉芽肿)；以坏死为主的病变，当细菌量多，毒力强，机体 抵抗力低或变态反应强烈时，上述以渗出为主或以增生为主的病变可继发干酪样坏死,11,11,结核治疗难点：TB生长缓慢，甚至可处于对药物不敏感的休眠状态TB细胞壁富含脂质，很多药物不易穿透TB多位于巨噬细胞、结核纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内，药物难以接近化疗反应缓慢，治疗需数月到数年单药易产生耐药性，需联合用药,12,12,理想的抗结核药,对结核分枝杆菌有较好的杀灭作用；不良反应要少、轻；不易产生耐药价格便宜,13,13,一线药：异烟肼(杀) 利福平(杀)链霉素(杀，碱) 吡嗪酰胺(杀，酸) 乙胺丁醇(不易耐药)二线药： 氨硫脲,卷曲霉素,对氨水杨酸,乙硫异烟胺,卡那霉素 前者疗效较高、不良反应较少；后者毒性较大、疗效较差，主要与其他抗结核病药配伍，用于对一线抗结核药产生耐药性或不能使用一线药的患者。近年来，又开发研制出一些疗效好、毒副作用相对较轻的抗TB药，如氧氟沙星和左氧氟沙星等。,目前临床常用抗结核药,14,14,抗结核药靶点,生长特点：,慢,快,不断繁殖(A群),细胞内菌(B群),偶尔繁殖菌（C群）,休眠菌（D群）,易被巨噬细胞吞噬,异烟肼、利福平,链霉素,PZA,15,15,抗结核药物分类按作用机制,抑制细胞壁合成：环丝氨酸干扰核酸代谢：PAS抑制RNA合成：RFP抑制蛋白质合成：链霉素、卷曲霉素、紫霉素 多种作用：异烟肼、乙胺丁醇,16,16,一、第一线抗结核病药,17,17,异烟肼（isoniazid，INH）,抗菌机制：（尚未完全阐明）活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成：抑制结核杆菌DNA的合成通过阻断去饱和酶的作用，抑制C24和C26饱和脂肪酸转换成不饱和脂肪酸，不饱和脂肪酸极有可能是霉菌酸的前体，霉菌酸则是细菌细胞壁的一种关键成分,18,18,异烟肼的作用特点,窄谱，仅对结核分枝杆菌有效作用强大，强度与药物浓度正相关：低浓度抑菌，高浓度杀菌对活动期菌有杀灭作用，而对静止期菌仅为抑制作用体内分布广，脑脊液、胸腹水、关节腔、肾、淋巴结、纤维化或干酪样病灶中药物浓度高单用易耐药，但与其它药物间无交叉耐药，联合用药可延缓耐药的产生,是抗结核治疗的首选用药,19,19,吸收：口服易吸收， F为90，给药途径广分布：广泛而均匀，穿透性强可进入脑、胸腹腔、关节腔、肾、淋巴结、骨易穿透细胞膜，杀死巨噬细胞内TB菌能渗入纤维化或干酪化病灶内代谢：肝脏内乙酰化（快、慢代谢型）快代谢型(黄种人占50%):易致肝损害。每日给药慢代谢型(黄种人占26%):易致神经毒性。间歇给药中间型（黄种人占24%）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿 排泄,体内过程,20,20,各种类型的结核病首选药 单用：早期轻症结核病的治疗或预防给药 联用：其他类型的结核病,急粟、结脑：大剂量（1020mg/kg/d）口服或静滴普通结核：1次/d，晨起空腹顿服（0.20.3g/d）；23次/w ，较大剂量间歇疗法适于巩固期,临床应用,21,21,少、轻。长期应用有1.神经系统症状外周神经炎：常见 手脚麻木，肌肉震颤，步态不稳CNS症状：大剂量（500 mg/d） 头痛、头晕、兴奋、中毒性脑病机制：结构与VitB6相似，致VitB6排泄体内 VitB6GABA中枢兴奋 慢乙酰化多见，用VitB6 少量预防,不良反应,22,22,不良反应,2.肝损害 可能与异烟肼在肝脏乙酰化代谢有关 快乙酰化多见，定期复查肝功能3.其他：皮疹、发热、粒细胞减少、血小板减少、口干、 上消化道不适等4.肝药酶抑制剂： 可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢，血药浓度升高，合用时应调整剂量 服用时饮酒或与利福平合用均可增加对肝的毒性作用 与肾上腺皮质激素合用，血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加,23,23,【抗菌作用】,G+/ G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎球菌TB：与INH相近麻风杆菌,G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌衣原体、支原体某些病毒,抗菌谱广，对静止期和繁殖期细菌均有作用。,强,敏感,利福平（rifampicin，RFP）（甲哌利福霉素，rifampin）,24,24,利福平（RFP）,【耐药性】易产生，不宜单用。可能是RNA多聚酶亚单位突变，结合减少,【作用机制】 特异性抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成抑菌、杀菌。,25,25,利福平（RFP）,【体内过程】吸收：口服吸收好，F为9095%，维持12h；不宜餐后服或同时服PAS，主张晨顿服，若必须与PAS联合用应间隔6h分布：同异烟肼，分布均匀代谢：肝乙酰化，代谢产物仍有活性，是肝药酶诱导剂 排泄：主要为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染,26,26,利福平（RFP）,【临床应用】结核 适于各型结核，联合其他一线药用药麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强耐药金葡菌及其他敏感菌感染严重的胆道感染局部用药：沙眼、急性结膜炎、病毒性角膜炎,27,27,利福平（RFP）,【不良反应】胃肠道反应 过敏反应：多见于大剂量间歇疗法（12次/w）皮疹、药热、BPC及WBC减少或“流感综合征”（大剂量间隔给药发生。发热、寒战、头痛）肝毒性 ：黄疸、肝肿大、肝功能减退致畸：孕妇禁用神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等。诱导肝药酶 自身诱导，可致耐受性。加速药物代谢：GC、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等,28,28,乙胺丁醇（ethambutol）,机制：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA合成抗菌作用：较异烟肼、利福平弱；细胞内、外抗菌；仅作用于结核杆菌，对繁殖期菌有较强的抑制作用；耐药性：产生慢，与其它药无交叉耐药；临床应用：各型肺结核和肺外结核。 特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效者不良反应：治疗剂量下相对较安全大量、长期用药除胃肠道反应、过敏反应外可出现视神经炎（弱视、红绿色盲、视野缩小，定期作眼科检查，VitB6对抗）、高尿酸血症、肾损伤,29,29,链霉素,治疗TB的第一个药物对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）穿透力差：难进入细胞纤维化、干酪化、厚壁空洞骨结核 结脑易产生耐药性，须联合用药毒性大，有耳毒性，1g/d为宜，或23次/w，疗程23月,疗效差,30,30,吡嗪酰胺,抗结核作用中等（酸性环境杀菌）；口服易吸收，穿透性好，无交叉耐药；抗菌机制：阻断结核杆菌叶酸合成。联合用药于结核病的复治患者。对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。 毒性较大肝毒性：转氨酶、黄疸；诱发痛风、关节痛等现改为低剂量、短程疗法,31,31,二、第二线抗结核病药,32,32,对氨水杨酸（PAS）,作用机制：与磺胺类药物相似，抑制二氢叶酸的合成仅对细胞外结核有抑菌作用，疗效差产生耐药性相对较慢不宜与利福平合用（影响其吸收）不良反应（主要见于高剂量长期应用）：胃肠道反应、过敏反应、肝毒性、肾损伤作用等水溶液不稳定，需临时配制、避光下使用,33,33,乙硫异烟胺 仅用于一线药无效患者卷曲霉素 抑制细菌蛋白质合成，用于 复治结核病人环丝氨酸 阻碍细胞壁合成，对多种细菌有效。 不易耐药，用于复治的耐药结核患者,34,34,三、新一代抗结核药,利福定 抗菌强大，抗菌谱广，抗结核、麻风强于利福平 抗菌、耐药机制、不良反应同利福平，与利福平有交叉耐药 稳定性差，复发率高，现已少用司帕沙星 第三代喹诺酮类 对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均杀灭。对多种耐药菌株有效,35,35,用 药 原 则,1.早期用药 一旦确诊，立即用药早期活动性病灶处于渗出性阶段，结核菌生长旺盛，对药敏感；机体抵抗力强，病灶血运丰富，药浓度高，促进吸收晚期病灶纤维化、干酪化或空洞形成，血液循环不良，药物渗透差，疗效不佳,早期，联合，适量，全程/规律,36,36,2. 联合用药 根据病情和药物特点联合两种或两种以上药目的：提高疗效、降低毒性、延缓耐药性,利福平异烟肼吡嗪酰胺（2HRZ/4HR）利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE),用 药 原 则,37,37,3.适量 药量不足，组织难以达到有效浓度，易耐药药量过大，易产生不良反应。4.坚持全程规律用药不能随意改变药物剂量或品种。结核病易复发，过早停药，使已被抑制的菌再度繁殖或迁徙,用 药 原 则,38,38,短程疗法,6-9月强化治疗利福平异烟肼吡嗪酰胺（2HRZ/4HR）利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇（2SHRZ/4HRE)营养不良、免疫功能低下者延长到12月怀疑产生耐药的患者加用二线用药复发而有合并症者18-24月方案,39,39,药物,五种抗结核病药的比较,抗菌谱,抗菌力,穿透力,作用机制,不良反应,异烟肼,TB,+,强*,抑制分枝菌酸合成,神经系统毒性、肝损害,利福平,广谱:G,G-TB,衣原体,+,强,抑制mRNA合成,肝损害、过敏、致畸等,链霉素,G-杆菌,TB,+,弱,抑制Pr合成,耳肾毒性、过敏、肌松,吡嗪酰胺,TB,+,强,肝损害、诱发痛风,乙胺丁醇,TB,抑制RNA合成,中,+,视神经炎等,阻断叶酸合成,*：口服易吸收、分布广（脑脊液浓度高）、入细胞内杀菌,40,40,MDR结核病的治疗,耐多药肺结核五联化疗方案：1个敏感的一线药物：EMB/PZA/RFP/IHN1个注射剂：SM/阿米卡星/卷曲霉素/卡那霉素1个喹诺酮：氧氟沙星/环丙/司帕沙星尽可能多的二线药物：乙硫异烟胺和环丝氨酸、对氨水杨酸其他药物：如阿莫西林/克拉维酸/氯法齐明,必须在完全督导下进行！,41,41,第二节 抗麻风病药,42,42,麻风是由麻风分支杆菌感染所引起的一种慢性传染病，主要侵犯皮肤和周围神经，严重者可累及深部组织和内脏器官。麻风虽然很少引起死亡，但可导致肢体残废和畸形，使患者丧失劳动力。麻风病可发生在任何年龄，男女均可发病。此外，麻风既不胎传，也不遗传。患了麻风病，必须抓紧早期防治，本病目前有特效的治疗药物和方法，治愈率较高。,43,43,分类,砜类：氨苯砜其他药物：氯法齐明 巯苯咪唑 利福平 大环内酯类,44,44,氨苯砜,口服吸收较慢，但吸收完全，有效抑菌浓度持续约10天 分布全身，皮肤病变部位的浓度远高于正常部位 肝乙酰化，并有肝肠循环，消除缓慢70%80%经尿排泄，故易蓄积，宜周期性作短暂停药,体内过程,45,45,机制与磺胺相似：与PABA竞争二氢叶酸合成