关于制剂部分CTD的讨论

.,关于制剂CTD撰写的讨论,孟翔宇2015.08.24,.,所参考文献,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms国食药监注2010387号化学药品CTD格式申报资料撰写要求美国仿制药申报最新要求和案例分析-马小波江德元主编（SFDA高级研究学院2011.09第一版）口服固体制剂溶出度试验技术指导原则（征求意见稿）化学药物制剂研究技术指导原则,.,CTD模块3,.,3.2.P.1剂型及产品组成,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,.,撰写提示：这一部分主要以表格的方式列出单位剂量产品的成分，各成分含量、作用以及所采用的标准。,问题：最终产品的成分及组成是什么？每一种辅料的作用是什么？,问题：你的配方与参照药品的不同之处是否会导致潜在的疗效等同性方面的问题？,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,撰写提示：药用辅料安全用量数据库：/scripts/cder/iig/index.cfm药用辅料手册,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,3.2.P.2产品开发,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,.,撰写提示：这一部分一般包括以下内容：概述药品的组成：原料药和辅料；概述辅料在配方中的功用；概述配方的研发；描述制造工艺的开发和工艺放大过程；概述容器封闭系统；微生物试验描述；兼容性。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,在处方组成之前应添加综述内容，包括目标产品概况（产品质量、溶出曲线等）、剂型选择理由、原研基本情况等内容。化学药物制剂研究技术指导原则要求：药品申请人通过对原料药理化性质及生物学性质的考察，根据临床治疗和应用的需要，选择适宜的剂型。,.,三、剂型的选择剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：（一）药物的理化性质和生物学特性药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。（二）临床治疗的需要剂型的选择要考虑临床治疗的需要。（三）临床用药的顺应性。临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”,关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜的限度内，范围内，或分布内以保证预期的药品质量”。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,原研对照药的分析临床参考列表药品(RLD)为商品名20mgAcetriptan片，于2000年在美国批准(NDA211168)用于治疗缓解中度至重度症状。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40mg(即一日两次，每次一片)。单位剂量的单片可与食物或不与食物服用。商品名20mgAcetriptan片，应用一杯水整片吞服。药动学Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,药物释放对于像acetriptan的生物药学分类系统(BCS)II类化合物的吸收，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD片剂的溶出。开始，使用该产品在FDA溶出方法数据库中推荐的溶出方法(用USP装置2(桨法)，转速为75rpm，900mL含2.0%w/v十二烷基硫酸钠(SLS)的0.1NHCl溶出介质)。溶出介质的温度维持在370.5C，用UV分光光度法在282nm波长处测定药物浓度。也得到了在含2.0%w/vSLS的不同pH值(pH4.5醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液)溶出介质的RLD片剂的药物释放。如图1所示，使用FDA推荐的方法，RLD片剂显示出快速溶出，对介质pH值不敏感。,图1使用USP装置2，75rpm转速的900mL含2.0%w/vSLS的介质(pH值如图所示)中，RLD的溶出曲线,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,理化性质RLD片的理化性质概述在表2中。性质包括了测定ACE12345，一种已知降解物，在临失效产品中的浓度。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,4、组分基于RLD标签，专利文献和倒序工程，表3列出了商品名20mgAcetriptan片的组分。每个辅料提供的浓度与之前的经验一致，低于FDA批准的口服固体制剂非活性成分数据库(IID)所列出的浓度。,/scripts/cder/iig/index.cfm,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,3.2.P.2.1.1原料药,问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？,问题：有什么证据支持辅料和原料药之间的兼容性？,.,（一）原料药原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。1、理化性质原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,2、生物学性质原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。3、相容性研究本相容性研究指药物与辅料间及药物与药物间相互作用研究。口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用实验数据证明处方的合理性。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,撰写提示：这一部分的问题要求提供与制剂生产及性能相关的原料药的关键特性（如晶型、溶解性、流动性、粒度分布等）及其控制的信息，包括原料药和辅料的相容性试验结果，及晶型和粒度分布对溶出度的影响。还要求提供制剂与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果（溶出度和杂质分析）。,问题：原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？,美国仿制药申报最新要求和案例分析,在产品开发过程中考虑的该原料药的属性是：原料药的溶解度及其pH直的依赖性。在原料药的多晶态形式。原料药的稳定性。原料药微粒的流动性。原料药粒度的大小。,.,2.1.1原料药物理性质物理性状：如下物理性状适用于acetriptanIII型。外观：白色至类白色，结晶性粉末粒子形态：板状晶体粒度分布：使用MalvernMastersizer粒度仪测量原料药批#2的PSD。结果如下：d107.2m;d5012m;d9020m。这可代表选择用于最终药品处方的原料药PSD。固态形式：目前为止，文献报道了3种不同晶型(I,II和III型)。使用不同溶剂和结晶条件制备了3种不同晶型。3种多晶型物的每种溶解度和熔点都不相同。多晶型III最稳定，熔点最高。DMF持有人提供了稳定的acetriptan多晶型III，基于通过XRPD和DSC得到的内部批分析数据。强降解测试确认未观察到多晶型转换，晶型III在高温，高湿，UV光和机械应力的强降解条件下保持稳定。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,所以预期在生产工艺中无相变。晶型III的熔点和2值的特征包括在原料药质量标准中作为控制策略的一部分。为确认其物理稳定，在实验室规模研究中对最终药品取样以评估加工条件是否影响原料药的多晶型。XRPD数据表明原料药晶型III的2峰特征在最终药品中保持不变。代表性曲线见图7。使用一种先进的XRPD技术来检测药品中可能的相变，因为药品中原料药的浓度为10%。,图7制剂，MCC,乳糖和原料药的XRPD曲线,图8acetriptan的SEM图,最稳定的多晶型(III型)显示板状形态，如图8所示。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,熔点：约186C(III型)随pH值而变的水性溶解度：测量了acetriptan晶型III在水性介质中随pH值而变的溶解度，见表9。Acetriptan的水性溶解度低(0.015mg/mL)，在整个生理pH值范围内恒定，由于分子的亲脂性。,吸湿性：Acetriptan晶型III为非吸湿，在处理，运输或贮存中不需要专门避湿。使用蒸汽吸附分析仪进行了吸湿性研究。温度维持在25C。每种条件下，物料暴露于逐步增加的相对湿度(10%90%)下达150分钟。原料药为非吸湿，在90%RH下吸附量低于0.2%w/w。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,密度(松密度，振实密度和真密度)和流动性：测量了acetriptan晶型III(批#2:d107.2m;d5012m;d9020m)的松密度，振实密度和真密度及流动性。松密度：0.27g/cc；振实密度：0.39g/cc；真密度：0.55g/cc流动系数(ffc)为2.95和Hausner比为1.44都表明流动相差。同时使用粉末流动性测试仪研究了原料药的内聚强度。原料药的比能(12mJ/g)表明原料药具有粘性。化学性质pKa:Acetriptan为弱碱，pKa值为9.2。固态和溶液中的化学稳定性：对acetriptan进行了强降解测试以研究其杂质概况，降解路径并有助于开发一种指示稳定性的方法。此外，从强降解研究中得到的知识在处方和工艺设计和开发中用于防止杂质产生。规定的强降解条件目的是实现约520%acetriptan降解(如可能)或表示一种典型的强降解条件即使实现了不到5%降解由于其内在稳定性。强降解样品与未强降解样品(对照)进行比较。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,通过装备峰纯度分析仪(光电二极管阵列)的HPLC分析样品。降解峰与主峰(acetriptan)分离良好。主峰和监测降解物RC2(ACE12345),RC3(RRT=0.68)及RC4(RRT=0.79)的峰纯度都大于0.99。对于每种降解物，峰纯度角低于峰纯度阈值，表明降解物对主峰不产生干扰。未观察到降解物RC1。形成降解物RC2由于氧化作用，降解物RC3是进一步氧化作用的结果。基于强降解研究的结果，确定RC2和RC3为强降解条件下的主要降解物。长期稳定性条件下未发现RC3。长时间暴露于过高温度下(105C,96小时)，观察到14%的RC4。总之，acetriptan对干热，UV光和氧化降解敏感。生物学性质分配系数：LogP3.55(25C,pH6.8)Caco-2渗透性：3410-6cm/sCaco-2渗透性高于对照品，美托洛尔，其Caco-2渗透性为2010-6cm/s。因此，acetriptan为高渗透性。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,生物药剂学分类：文献和内部实验数据支持acetriptan归为高渗透性药物。基于其在整个生理pH内的溶解度(表9)，指定acetriptan为低溶解度药物。计算的剂量溶解度体积如下：20mg(最高规格)/(0.015mg/mL)=1333mL250mL原料药属性的风险评估进行原料药属性的风险评估以评估每种属性可能对制剂CQAs的影响。评估结果和伴随的依据以总结方式提供于药物开发报告中。每个属性显示的相对风险以高，中或低排列。高风险属性需进一步的研究，而低风险属性无需进一步的研究。基于现在的知识，中风险视为可接受。可能需要进一步研究中风险以便降低风险。整个药物开发中使用相同的相对风险排序系统，并总结在表11中。对于进行的每个风险评估，选择风险评估工具的理由和详细鉴别，分析和评估风险见FDA基于要求的审查。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,3.2.P.2.1.2辅料,（二）辅料1、辅料选择的一般原则所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。生产药品所需的辅料必须符合药用要求。3、辅料的理化性质及用量辅料理化性质（包括分子量及其分布、取代度、粘度、性状、粒度及其分布、流动性、水分、pH值等）的变化影响制剂的质量.了解辅料在上市药品中的给药途径及其合理用量范围是处方前研究工作的一项重要内容，这些信息可以为处方设计提供科学的依据。药品申请人可以通过检索FDA等国内外权威数据库，了解所考察的辅料在上市药品中的合理使用情况。对某些具有生理活性的辅料、超出常规用量且无文献支持的辅料、改变给药途径的辅料，需进行必要的安全性试验。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,选择acetriptan片中使用的辅料是基于RLD中使用的辅料，辅料相容性研究和先用于已批准的使用碾压(RC)的ANDA产品中。辅料-原料药相容性研究和每种辅料级别的选择总结见下节。辅料相容性研究,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,对于所选的辅料除硬脂酸镁外，未观察到表示不相容性的含量损失或检测到降解物。观察到与硬脂酸镁的相互作用，该相互作用引起acetriptan含量结果较低。该相互作用的机理确定为形成一种包括硬脂酸的硬脂酸镁-acetriptan加合物(AD1)。为进一步评估该潜在相互作用是否可引起药物不稳定，制备了药物和辅料的几种不同混合物。该研究仅选择RLD处方中使用的辅料类型。第一种混合物包括代表成品比例的药物和所有辅料。在随后的混合物中，每次去掉一种辅料。在25/60%RH和40/75%RH下，这些混合物贮存在敞口容器和密封容器中各1个月。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,在二元混合物研究中，除注意到与硬脂酸镁相互作用外，与所选辅料无不相容性。因此，仍然选择硬脂酸镁，但是通过仅使用外加硬脂酸镁来限制原料药与硬脂酸镁的接触。通过使用滑石粉来实现碾压所需的颗粒内润滑。随后通过提供用于中试BE研究的处方的长期稳定性数据和正在进行的，使用拟定用于工业化的处方的原型稳定性研究来保证相容性。杂质方法能鉴定和定量AD1。长期稳定性研究中形成的加合物低于定量限，通过该限度来控制任何未指定杂质。辅料级别选择基于辅料相容性研究的结果，选择与RLD处方相同的辅料类型用于仿制药开发。辅料级别和供应商的选择是基于之前的处方经验和关于已成功地用于已批准的通过碾压生产的药品中的辅料的知识。处方中使用的辅料浓度在随后的处方开发研究中进行研究。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,微晶纤维素和一水乳糖构成约80%的总制剂组分。微晶纤维素和一水乳糖是属于普遍用于干法制粒处方中使用的填充剂，可单独使用及互相一起使用，因为它们显示出适宜的流动性和压缩性。不同级别的粒度分布，粒子形态，纵横比，松密度和流动性可潜在影响制剂含量均匀度。因此，对于两种主要辅料，除药典规定外，质量标准中包括了额外粒径控制：一水乳糖(d50：70100m)和微晶纤维素(d50：80140m)。在所有进一步的处方研究中使用在这些范围内的物料。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,一水乳糖：一水乳糖普遍作为填充剂使用。乳糖的潜在杂质是三聚氰胺和醛。供应商证明该乳糖不含三聚氰胺并提供了TSE/BSE的适用性证明。基于在已批准都使用碾压的ANDA123456和ANDA456123中成功的产品开发，选择供应商A，级别A01的一水乳糖。所选的级别提供了可接受的流动性和压缩性当与微晶纤维素联合使用时。微晶纤维素(MCC)：微晶纤维素广泛作为直压和碾压的填充剂使用。虽然有文献报告MCC可实际粘合或吸附原料药，但是在处方溶出研究中，此类物理相互作用不显著。从文献上可知MCC在压缩中经历了塑性变形因为它是纤维材料，本质上具有可塑性。不是所有级别的MCC可适用于在碾压中使用。基于当与一水乳糖联合使用时的可接受流动性和压缩性，如已批准的ANDA123456和ANDA456123所示，选择供应商B，级别B02的微晶纤维素。交联羧甲基纤维素钠(CCS)：Acetriptan为BCSII类药物，因此需要快速崩解以保证生物利用度最大化。作为一种超级崩解剂，交联羧甲基纤维素钠本质上具有吸湿性。当它接触到水时，膨胀至其原体积的约48倍。选择供应商C的级别C03。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,滑石粉：滑石粉是普通的变质矿物，在处方中作为内加和外加助流剂和/或润滑剂使用。内加滑石粉用于防止碾压工艺中发生粘结。因为硬脂酸镁和acetriptan间的相互作用，也以外加方式加入滑石粉以降低润滑所需的硬脂酸镁浓度。选择供应商D的级别D04。硬脂酸镁：普遍作为片剂的润滑剂使用。因为硬脂酸镁和acetriptan间的相互作用可形成加合物，所以仅以外加方式使用。选择供应商E，级别E05，来自植物源的硬脂酸镁。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,3.2.P.2.2制剂研究,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,.,（三）处方设计处方设计是在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，制订几种基本合理的处方，以便开展筛选和优化。除各种剂型的基本处方组成外，有时还需要考虑药物、辅料的性质。（四）处方筛选和优化制剂处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。如在研制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，所采用的处方与已有品种的原料药、辅料的种类、规格及用量完全一致，则已有品种处方的可靠资料可做为在研制剂处方的参考。若只是辅料种类相同，而用量、规格、执行标准不同，仍应进行处方筛选和优化。1、制剂基本性能评价根据剂型的特点，从附表1中选择影响制剂质量的相关项目，进行制剂的基本性能考察。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,2、稳定性评价可考虑选择二个以上制剂基本项目考察合格的处方的样品进行影响因素考察。影响因素的实验结果尚不能全面反映所选处方制剂的稳定性。该处方制剂还需通过加速实验及长期留样稳定性研究对处方进行评价。3、临床前及临床评价药品申请人最终需要根据临床前和临床研究结果，对处方做出最终评价，这也是制剂处方筛选和优化的重要环节。（五）处方的调整与确定一般通过制剂基本性能评价、稳定性评价和临床前评价，基本可以确定制剂的处方。在完成有关临床研究和主要稳定性试验后，必要时可根据研究结果对制剂处方进行调整。药品申请人需要详细说明处方调整的情况，并通过实验证明这种变化的合理性，其基本研究思路和方法可参考上述处方研究内容进行。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,五、制剂工艺研究制剂工艺研究可以单独进行，也可结合处方研究进行。制备工艺研究包括工艺设计、工艺研究和工艺放大三部分。尽管工艺研究过程不属于GMP的检查范畴，但在过程控制、数据积累等方面应参考GMP的基本要求，注意数据的记录和积累，为药品工业化生产和质量控制打下坚实的基础。（一）工艺设计可根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，设计几种基本合理的制剂工艺。工艺设计还需充分考虑与工业化生产的可衔接性，主要是工艺、操作、设备在工业化生产中的可行性，尽量选择与生产设备原理一致的实验设备，避免制剂研发与生产过程脱节。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,（二）工艺研究工艺研究的目的是保证生产过程中药品的质量及其重现性。工艺研究的重点是确定影响制剂生产的关键环节和因素，并建立生产过程的控制指标和工艺参数。1、工艺研究和过程控制首先考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响。在初步研究的基础上，应通过研究建立关键工艺环节的控制指标。最终根据工艺放大和工业化生产有关数据确定合理范围。2、工艺重现性研究工艺重现性研究的主要目的是保证制剂质量的一致性，一般至少需要对连续三批样品的制备过程进行考察。3、研究数据的汇总和积累工艺研究数据主要包括以下方面：1）使用的原料药及辅料情况（如货源、规格、质量标准等），2）工艺操作步骤及参数，3）关键工艺环节的控制指标及范围，4）设备的种类和型号，5）制备规模，6）样品检验报告。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,问题：制剂应具备什么样的属性？,问题：最后的配方是如何优化的？,问题：如何设计产品以得到以上属性？,问题：是否研究过其他配方或机制？,问题：辅料的种类和等级是怎样选定的？,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,2.2.1处方开发处方变量的初始风险评估处方变量的初始风险评估结果见表17，风险分配的依据见表18。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,一般来说，对于板状形态和粒径在微米范围内的原料药，较大粒径的原料药可提高生产性因为其流动性较好。但是，对于像acetriptan的BCSII类化合物，较大粒径的原料药可显著减少溶出，对体内性能产生消极影响。为确定用于进一步研究的适宜原料药粒度分布范围，进行了计算机模拟以估计原料药平均粒径d50对受试制剂和RLD间的Cmax比和AUC比的影响。预定义的选择标准是产生Cmax比和AUC比为0.91.11的平均粒径。d50范围从1m至200m的模拟结果以图表表示，见图9。数据表明d50为30m或以下符合预定义标准，显示出对药动学曲线有限的影响当与RLD比较时。基于模拟结果，选择不同粒度分布的原料药4个批次用于处方开发。最终的目的是测试中试PK研究中的处方以最终确定用于工业化的原料药粒度分布。评估了原料药4个批次的物理性质和流动性并总结在表19中。在该开发报告中，d90用于描述原料药粒度分布。Acetriptan的d90分别为10m,20m,30m和45m分别对应于d50为6m,12m,24m和39m。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,工艺选择当d90在1045m范围内时，acetriptan具有内聚性并显示出差流动性，如压缩系数，Hausner比，流动系数和比能所表明。物料的流动性差可产生具有重量差异和含量差异高的片剂，由于原料药在混合物中的不均匀分布，不均匀松密度并最终导致压片机上的膜腔填料不均匀。Acetriptan差流动性排除了处方高载药量的可能性，支持使用与RLD类似的载药量(10%)。开始，对混合物进行了直压。混合物均匀度(BU)相对标准偏差百分率(%RSD)高于6，片剂含量均匀度RSD%更高。因此，该处方的直压工艺被认为是不可接受的。排除了湿法制粒由于干燥中原料药的潜在热降解，基于强降解研究结果。也排除了使用有机溶剂的湿法制粒因为要求避免涉及的环保考虑。对于碾压干法制粒，原料药的粉末颗粒和填充剂在高压下聚集形成带状物，然后在压片前，通过粉碎分解产生颗粒。可最大限度减少药物颗粒分离的风险。通过控制颗粒的粒度分布和流动性，可降低片剂含量均匀度差的风险。因此，选择碾压干法制粒作为制剂进一步开发计划的工艺。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,处方开发研究#1处方开发集中于初始风险评估中确定的高风险处方变量的评估，如表17所示。开发在2个阶段进行。第一个处方研究评估了原料药粒度分布，MCC/乳糖比和崩解剂浓度对制剂CQAs的影响。进行第二个处方研究以理解处方中外加硬脂酸镁和滑石粉浓度对产品质量和生产性的影响。在实验室规模(1.0kg,5000单位)下进行了处方开发研究。表20详细说明了这些研究中使用的设备和相关的工艺参数。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,处方开发研究#1的目的是选择MCC/乳糖比和崩解剂浓度并理解这些变量是否与原料药粒度分布存在相互作用。该研究也试图建立拟定处方的耐用性。3中心点的23全因子实验设计(DOE)用于研究这3个处方因素对表21所列响应变量的影响。以内加方式加入崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)，研究的浓度范围从1%至5%。这些浓度与RLD处方中估计的浓度一致，都在药用辅料手册推荐的范围内。选择用于处方研究的MCC/乳糖比是基于之前批准的使用碾压生产的产品(ANDA123456和ANDA456123)的经验。通过分配值为33.3%,50.0%和66.7%分别对应于1:2,1:1和2:1。仿制药处方的载药量固定为10%，基于RLD标签，规格和片重。对于该研究，内加和外加滑石粉浓度都固定为2.5%。外加硬脂酸镁浓度固定为1%。滑石粉和硬脂酸镁浓度都与RLD处方中观察到的浓度一致并与药用辅料手册公布的建议一致。使用的片重恒定为200.0mg，调整填充剂数量以达到目标重量。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,下表总结了研究的因素和响应。对于每批，以几种压缩力(仅显示5kN,10kN和15kN的数据)压缩混合物以得到压缩曲线。使用该曲线，调整压缩力来压缩片剂达到崩解和溶出检查的目标硬度。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,为研究片剂目标硬度12.0kP(允许的范围为11.013.0kP)下的片剂溶出，调整了压缩力。选择片剂目标硬度12.0kP以研究处方变量对溶出的影响因为高硬度预计是溶出的最坏情况。如果在固定压缩力下研究溶出，则结果可能受片剂硬度影响的混淆。在碾压(Y6)前，使用环剪仪测量粉末的流动系数(ffc)。根据文献6，以下规则用于判断粉末的相对流动性：ffc8.0优以10kN(Y1,Y3,Y5和Y7,其他响应未显示)压缩的溶出，含量均匀度，粉末混合物流动系数和片剂硬度的实验结果见表22。,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,片剂溶出(30分钟)的显著因素：原料药PSD和崩解剂浓度对30分钟时溶出的影响。溶出随原料药PSD增加而减少。另一方面，溶出随崩解剂浓度增加而增加。用较大的原料药PSD，崩解剂浓度对溶出的影响大于用较小的原料药PSD。片剂崩解时间的显著因素崩解剂浓度是影响片剂崩解的唯一具有统计学意义的因素。但是，所有批显示在不到4分钟内快速崩解。片剂含量的显著因素所有批显示出可接受含量(范围为98.3101.2%)，位于质量标准限度内(95.0105.0%w/w)，无因素显示出对片剂含量具有显著影响。片剂含量均匀度(%RSD)的显著因素数据分析表明曲率效应对于片剂含量均匀度不显著。如半正态图(图12)所示，影响片剂含量均匀度的显著因素是A(原料药PSD)和C(MCC/乳糖组合中的%MCC)。,.,粉末混合物流动性的显著因素使用环剪仪测定每个样品的预碾压混合和润滑步骤中粉末混合物的流动性(以ffc值表示)。然后记录每个样品的ffc。如半正态图(图14)所示，影响粉末混合物流动性的显著因素是A(原料药PSD)和C(MCC/乳糖组合中的%MCC)。原料药PSD和MCC/乳糖组合中的%MCC对粉末混合物流动性的影响如图15所示。粉末混合物流动性随原料药PSD增加而增加，随MCC/乳糖组合中的%MCC减少而增加。片剂硬度的显著因素每个DOE批在5kN,10kN和15kN下压制以评估其可压性。半正态图(图16)显示，当使用10kN压缩力时，唯一影响片剂硬度的显著因素是C(MCC/乳糖组合中的%MCC)。压缩力为5kN和15kN可观察到类似的关系(数据未显示)。如图17所示，在给定压缩力下，片剂硬度随MCC/乳糖组合中的%MCC增加而增加。片剂脆碎度的显著因素在5kN,10kN和15kN下压制的所有片剂显示出良好的脆碎度(片剂硬度范围为5.012.0kP的重量损失85%，30min)。含量均匀度不受影响（每批的%RSD3%）。因此，硬脂酸镁和滑石粉在研究的范围内显示出对片剂溶出和含量均匀度无任何显著影响。处方开发研究#2的总结基于处方开发研究#2的结果，外加硬脂酸镁和滑石粉浓度分别固定为0.6%和2.9%。处方开发结论基于处方开发研究#1和#2，最终确定了处方组分。第一个研究最终确定了MCC/乳糖比和崩解剂浓度。第二个研究中，得出的结论是处方中需要最低浓度的硬脂酸镁以防止粘冲。通过与滑石粉一起使用来降低处方中硬脂酸镁浓度。仿制药20mgAcetriptan片的最终处方见表29。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,更新的处方变量风险评估确定了高风险处方变量的可接受范围并包括在控制策略中。基于处方开发研究的结果，更新了处方变量的风险评估，见表30，依据见表31。,2.2.2过量投料在仿制药20mgAcetriptan片处方中未使用过量投料。,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms,.,描述了达到所要求的产品质量的方法。原材料的选择和生产工艺的设计确定了为达到所要求质量的制剂的性能。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,3.2.P.2.2.2制剂相关特性,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,.,1.4溶出方法开发药物开发报告应记录药物开发中使用的溶出方法的选择。该方法(或这些方法)可不同于FDA推荐的溶出方法和用于释放检查的质量控制方法。Acetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差(低于0.015mg/mL)，为BCSII类化合物。因此，进行一种在预测与RLD药动学等效方面起最佳作用的溶出方法的开发，以允许评估开发期间acetriptan片的生产。目标为速释产品，因此预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收，建议使用具有低pH值的溶出介质。该产品的开发以FDA推荐的质量控制溶出方法开始：900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS的溶出介质，用USP装置2，75rpm转速。初始开发的处方(批次111)显示出快速溶出(30分钟(min)内溶出度不低于NLT90%)，与RLD类似。测定了acetriptan在各种介质中的溶解度(表6)，显示acetriptan在0.1NHCl和1.0%w/vSLS的介质中的溶解度与其在生物相关性介质中的溶解度类似。,.,产品开发选择的溶出方法使用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS的装备桨(转速75rpm)的溶出装置，温度维持在37C，然后是波长为282nm的UV分光光度仪。在1.0%w/vSLS中的溶出对介质pH值(类似于在0.1NHCl,pH4.5缓冲液和pH6.8缓冲液中)不敏感(数据未显示)。此外，该方法能检测出通过故意改变药物(DS)粒度分布(PSD)而引起的药品的溶出变化(见1.4.2节)。,.,3.2.P.2.3生产工艺的开发,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,.,（三）工艺放大工艺放大是工艺研究的重要内容，是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化生产的重要基础，同时也是制剂工艺进一步完善和优化过程。由于实验室制剂设备、操作条件等与工业化生产的差别，实验室建立的制剂工艺在工业化生产中常常会遇到问题。如胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致，实验室确定的处方颗粒的流动性可能并不完全适和生产的需要，可能导致重量差异变大；对于缓释、控释等新剂型，工艺放大研究更为重要。研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质量和重现性。研究中需要注意对数据的详实记录和积累，发现前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计原理及操作原理）存在的差别。如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究或改进。,化学药物制剂研究技术指导原则,.,问题：为什么选择如2.3.P.3节中所描述的生产流程来生产此药物？,撰写提示：回答这一问题基于以下四个方面：原料药性质和制剂特性提供选择此工艺的理由；参考原研对照药工艺；工艺复杂性分析；工艺灵活性评估（例如原材料特性和环境条件变化对工艺（产品）质量的潜在影响）。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,问题：每一生产步骤与药品质量的关系是什么？,撰写提示：对这一问题的回答要求指出生产工艺中的关键步骤。例如药品涂层均匀性是否关键？如果是，则需要围绕涂层工艺的生产步骤和控制进行讨论以验证所提出的工艺对产品的影响。通过影响矩阵与对照药进行比较来确定关键生产步骤，并设计相应的工艺保证该步骤的成功或建立一定的方法对该步骤进行有效地控制。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,问题：关键工艺参数是如何确定、监测和控制的？,撰写提示：关键工艺参数是指工艺步骤中影响产品质量和工艺一致性的输入（起始物质属性或操作参数）或输出（产品物质属性或工艺条件）参数。可以通过以前类似产品的工艺知识及实验工作（如小规模生产等）来确定关键工艺参数并加以控制以达到预期的产品质量。例如，可以确定混合过程中的混合速度为关键工艺参数，因为如果混合速度为零混合步骤不可能成功。但是，这并不意味着混合速度总是关键工艺参数。仿制药申请者可能使用同一台混合设备来生产具有类似配方的多种产品，如果经验表明混合结果不受混合速度的实际变化所影响，则不必确定混合速度为关键工艺参数。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,问题：生产流程中具体操作步骤的扩大生产规模经验是什么？,撰写提示：建议考虑以下因素回答这一问题：以前使用相似仪器、相似工艺的相似产品生产经验；参考文献/厂商提供的扩大规模因子；实验操作总结；扩大规模风险评估。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,问题：生产流程中具体操作步骤的扩大生产规模经验是什么？,撰写提示：建议考虑以下因素回答这一问题：以前使用相似仪器、相似工艺的相似产品生产经验；参考文献/厂商提供的扩大规模因子；实验操作总结；扩大规模风险评估。,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,示例1,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,示例2,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,示例3,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,美国仿制药申报最新要求和案例分析,.,3.2.P.2.4包装材料/容器,化学药品CTD格式申报资料撰写要求,.,注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可