中国缺血性脑卒中二级预防指南他汀解读

中国缺血性脑卒中二级预防指南：他汀解读张西营阜南县第三人民医院,充满挑战的2010年：中国脑血管病复发率持续攀升,中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,中国是脑卒中复发率最高的国家之一,中国卒中复发率更以平均每年7.6%的速度递增,与时俱进，中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010 出台,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,亮点,与05版脑血管病指南相比，新指南的亮点是什么？,循证医学证据指导，参考国际规范，结合中国国情缺血性卒中/TIA二级预防应从急性期就开始严格按危险分层采用合适的治疗方案,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,新指南核心原则！,新指南对于他汀类药物使用的建议：充分体现了新指南的核心原则,他汀类药物使用： 循证证据为指导严格按危险分层制定治疗方案,他汀类药物使用的危险分层解读,指南建议1,对于胆固醇水平升高的脑卒中/TIA患者，应积极他汀治疗使LDL-C水平降至2.59mmol/L以下或LDL-C下降幅度达到30%-40% (级推荐，A级证据),中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,一级预防无卒中/TIA病史,二级预防有卒中/TIA病史,4S,LIPID,CARE,MIRACL,GREACE,WOSCOPS,ALLHAT,AFCAPS/TexCAPS,CARDS,TNT1,IDEAL1,PROSPER2,HPS2,ASCOT1,二级预防有冠心病史,一级预防无冠心病史,有些患者有卒中病史混合一级预防和二级预防人群,4S: Scandinavian Simvastain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.; LIPID: LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; CARE: Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;336:1001-1009; MIRACL: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;265:1711-1718; GREACE: Athytos VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-228; WOSCOPS: Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; ALLHAT-LLT: ALLHAT Officers JAMA. 2002;288:2988-3007; AFCAPS/TexCAPS: Downs JR, et al. JAMA. 1996;279:1615-22; CARDS: Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696; TNT: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; PROSPER: Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; : SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL：唯一针对卒中二级预防的他汀研究,SPARCL研究设计,主要终点：发生致死性或非致死性脑卒中,TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,阿托伐他汀 80 mg/ 日,安慰剂,540个主要终点事件平均随访5年,入选患者,全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C100mg/dl并190mg/dl,4731名患者,双盲阶段,SPARCL：阿托伐他汀积极治疗显著降低卒中患者心脑血管事件,16%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,SPARCL研究：阿托伐他汀80mg/日显著降低卒中患者心脑血管事件风险,Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),各卒中亚型再发卒中风险的变化,SPARCL-卒中亚型：常规治疗基础上阿托伐他汀积极治疗显著降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,HR:0.84(0.71,0.99),SPARCL研究结论,SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险,Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.,基于SPARCL 研究证据，2008 AHA/ASA推荐所有动脉粥样硬化性卒中或TIA患者应积极他汀治疗,2006 AHA/ASA,2008 AHA/ASA,卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。,基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。,Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39.,基于SPARCL 研究证据，2008 ESO 指南：非心源性栓塞性卒中均推荐他汀治疗,The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507.,荟萃分析亦表明：他汀治疗使卒中患者获益,2007荟萃分析,2009荟萃分析,他汀用于卒中一级、二级人群：卒中发生风险降低21%(P2.07 mmol/L, 应将LDL-C降至2.07 mmol/L或使LDL-C下降幅度40% (级推荐，A级证据),SPARCLSPARCL-DM。,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,2008,伴有多种危险因素的缺血性脑卒中/TIA患者（如冠心病、糖尿病、吸烟等）是动脉粥样硬化人群，基于SPARCL研究， 需要强化他汀管理！,SPARCL-DM：阿托伐他汀积极治疗更大幅度降低卒中合并糖尿病患者的心脑血管事件,冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏,卒 中,冠心病事件和主要冠脉事件,1.Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.2.美国糖尿病学会第67届年会,专家述评,既往有卒中病史的2型糖尿病患者再次发生卒中和发生冠心病或血运重建的风险均高于没有糖尿病的患者，这项在无冠心病史的2型糖尿病患者中进行的分析显示，阿托伐他汀能有效降低上述风险。 Michael Welch博士（SPARCL研究的主要负责人、Rosalind Franklin医学与科学大学校长、神经病学家 ）,涉及糖尿病患者的他汀类药物研究均显示：他汀显著降低糖尿病患者卒中风险,* 有既往史 糖尿病前瞻性研究; 其余为亚群分析,指南建议3,对于有颅内外动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性脑卒中/TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C40% (级推荐，C级证据),ASAPATROCAPSPARCL-颈动脉亚组。,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,降低动脉粥样硬化性卒中事件的根本是稳定逆转斑块,稳定斑块,不稳定斑块,外膜,脂质核,脂质核,外膜,阿托伐他汀与辛伐他汀对动脉粥样硬化进程影响的研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究与辛伐他汀的“头对头”研究,随访2年,0周：立普妥40mg/日4周：立普妥80mg/日,0周：辛伐他汀20mg/日4周：辛伐他汀40mg/日,1. 杂合子型高胆固醇血症患者2. 颈动脉内膜中膜厚度平均值 至少达到0.7mm或球部达0.9mm,325名患者,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,主要终点：2年后内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,ASAP,阿托伐他汀80mg/日强化治疗逆转颈动脉斑块,-0.031*显著逆转P=0.0017,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),立普妥,辛伐他汀,0.036*显著进展P=0.0005,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,P=0.0001,ASAP,*同基线相比,阿托伐他汀对颈动脉斑块致血栓形成能力的作用,研究设计：随机、双盲、安慰剂对照,对切除标本进行组化分析,立普妥20mg/日,安慰剂,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,入选患者(n=59)：1. 双侧颈动脉狭窄2. 准备分两步做颈动脉内膜剥脱术,第一次颈动脉内膜剥脱术,平均治疗4.5个月,第二次颈动脉内膜剥脱术,注：研究过程中所有患者均接受标准抗血小板治疗（阿司匹林100mg/d），不耐受者给予噻氯匹定 400mg/d。,对切除标本进行组化分析,ATROCAP,阿托伐他汀20mg/日能够稳定颈动脉斑块,“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”,各参数的降低百分比（%),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,安慰剂（n=30）,立普妥20mg（n=29）,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.,ATROCAP,SPARCL-颈动脉狭窄亚组：阿托伐他汀一致性地更大幅度降低卒中合并颈动脉狭窄患者的主要终点事件,冠心病事件和主要冠脉事件,卒 中,冠心病事件和主要冠脉事件,入选患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,0,1,2,3,4,5,10098969492,阿托伐他汀 (n=16/493)安慰剂 (n=37/514),随机分组后时间（年）,未行颈动脉内膜切除术患者百分比（%）,HR=0.44 (95%CI 0.24,0.79), P=0.006,RR：56%,Silesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Submitted.,SPARCL-颈动脉狭窄亚组：颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜切除术情况,小结：不同危险分层，不同他汀预防策略,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,动脉粥样硬化人群,临床实践中如何选择他汀？,循证医学证据是临床决策的金标准,/EBM2/2100.htm,MOST evidence,LEAST evidence,证据金字塔Evidence Pyramid,主要他汀类药物针对卒中二级预防的重要硬终点RCT,阿托伐他汀是目前唯一有卒中二级预防证据的他汀,*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀硬终点RCT对指南的影响,颈 动 脉证据,ASAP (2001) ATROCAP (2002) ARBITER (2002),冠状动脉证据,GAIN (2001) ESTABLISH (2004) REVERSAL (2004) TWINS (2009),阿托伐他汀稳定/逆转斑块的证据,阿托伐他汀