冠脉循环和临床心肌缺血预适应ppt课件

.,冠脉循环与心肌缺血预适应,朱妙章,.,一、冠脉循环的特点,1途径短，流速快（大）。2血流量大（250ml/min），占CO的5，心脏重300g，仅占体重0.5。3灌注压高（大），和主A压接近,.,4.动静脉血氧差（avDO2）大，冠状A血氧含量为200ml/L，冠状窦血氧含量为5060ml/L，avDO2为140ml/L，说明心脏的氧摄取率高（70）。其他器官的动静脉氧差为50-60ml/L（动脉血氧含量为200ml/L，静脉血氧含量为140-150ml/L血液），氧摄取率为25%。心脏靠扩张冠脉以增加血流量是运动时增加氧供的主要途径，冠心病患者扩冠能力受限会发生心绞痛。4,.,5血流量和回流有时相性。舒张期血流量占心肌供血的80%，静脉回流依赖心肌的挤压作用。6代谢调节作用大于N调节,.,7心肌毛细胞血管密度大，每mm2内有2500条毛细血管，几乎每个心肌细胞有一条毛细血管，弥散途径短，最大弥散距离为9m，而骨骼肌为18m，有利于心肌细胞获取氧与营养物质。8吻合支少而细，易发生心肌梗死。,.,.,二、决定冠脉血流量（CBF）的因素,CBF1主动脉血压2冠脉阻力（1）冠脉的舒缩状态，RQ=,.,.,（2）心肌收缩和心室内压的挤压力1）挤压力有明显的时相性，随心脏缩舒而改变，CBF有明显的时相性（周期性）变化，心舒期是CBF最多的阶段（80），因此，主A舒张压的高低和心舒期的长短对CBF有很大影响，主A粥样硬化和心动过速患者的CBF。,.,2）挤压力与心肌收缩力成正比，左室挤压力大于右室（右冠脉CBF时相变化小）。3）挤压力与心室内压成正比，心内膜下心肌挤压力大于心外膜下心肌，心内膜下心肌最易发生缺血。心内膜血管口径大于心外膜血管，使心舒期代偿性地获取较多血液。,.,3心率对CBF有双重影响心舒期缩短CBF心肌代谢冠脉扩张CBF4血液黏滞性,心率,.,三、冠脉贮备和冠脉狭窄,1供氧量和耗氧量（需O2量）的比值（供需比值、供耗比值）供需比值1.2，提示供O2（冠脉功能不全）或耗O2（运动）等。,.,心脏耗氧量为28-35ml/min,全身耗氧量为250ml/min，心脏耗氧量占12%。脑，耗氧量为50ml/min，占全身耗氧量的20%，脑血流量为800ml/min，占CO的12%。,.,2冠脉贮备（coronaryreserve,CR）指冠脉能增加供O2量和实际耗氧量的比值，CR在45之间，即提供的氧贮备较安静时耗氧量高45倍（CR也称氧贮备，指能增加的供O2量）,.,心脏氧摄取率变化小，最大负荷和安静时avDO2仅差2，心脏安静时avDO2大，当耗O2时，氧摄取率增加幅度（潜力）很小，必须靠扩张冠脉，增加血流量来提高供氧量，因此，实际工作中常用能增加的CBF来反映CR的大小。当心肌供O2或需O2时，CR反映了冠脉能增加供血的能力，如暂时夹闭冠脉血流数秒至数分钟，突然恢复血流（松夹），可观察到冠脉扩张称之为反应性充血，CBF较正常安静时能增加37倍（平均4倍）。,.,20,.,3冠脉狭窄程度和血流量变化曲线呈反“S”形，1）“S”形曲线狭窄程度85时，CBF恒定(有CR)；狭窄程度85时，CBF急剧下降；狭窄程度95时，CBF缓慢下降；狭窄85时，CBF恒定(有CR),.,因灌注压在60180mmHg内，CBF能自动调节（靠腺苷等代谢产物调节）。此时，由反应性充血引起的最大CBF即CR，在冠脉狭窄达3045时CR已降低，运动试验可以呈阳性；当狭窄达8893时，暂时夹闭冠脉已不能引起反应性充血（CBF不增加），提示CR耗竭。,.,（2）临界狭窄心肌需氧增加时，CBF不再能超过静息水平（CR刚耗竭）时的冠脉狭窄程度，在动物实验中，临界狭窄用夹闭冠脉15S的充血反应消失来判定，此时狭窄程度为87，远端冠脉压降至6.67-8kPa(50-60mmHg)。临床上，临界狭窄指CR刚好耗竭，静息CBF开始降低的转折点，一旦需O2量（运动）或供O2量（供血如CAS），出现心肌缺血症状。,.,（3）重度狭窄在临界狭窄基础上，进一步缩窄冠脉，ST段明显抬高，CBF降低一半或更多，远端小冠脉压降至3.3kPa(25mmHg)，狭窄程度为91。,.,四、冠脉循环的调节,1交感N,.,2迷走副交感N,3.体液调节,.,4大小冠脉和狭窄冠脉的调节特点（1）大小冠脉的调节特点大冠脉导流血管（传输血管），管径较粗，不受心脏收缩的压迫，腺苷不扩张大冠脉，导流血管对N递质敏感，有丰富的受体，也有受体；大冠脉是粥样硬化的好发部位，是冠脉狭窄的主要部位。,.,小冠脉壁内血管(阻力血管)，是腺苷作用的主要血管，与主枝成直角穿入心肌，心脏收缩时易受压迫，CBF在收缩期显著减少，而舒张期CBF明显增加，时相性非常明显。小冠脉是调节冠脉阻力和CBF的主要部位，以受体占优势，也有受体（予先用受体阻断剂处理后，小冠脉收缩大冠脉）。,.,（2）狭窄冠脉反应性的改变1）正常冠脉（扩张）EDRFEDRF狭窄冠脉收缩PGI2（痉挛）2）重度冠脉狭窄时，N调节又变得重要，此时交感N和副交感N都使冠脉狭窄加重，CBF，原因有：A代谢性调节物质耗竭，B受体数量（反应性）C受体反应性，DEDRF。,PGI2,ACh或扩张胃,.,3）刺激颈迷走N对冠脉阻力的影响RTRSRLRLRTCBF正常冠脉狭窄冠脉,.,Rs提示迷走神经及ACh扩张壁内血管，对导流血管无明显作用，冠脉狭窄时，刺激迷走神经或冠脉内用ACh时，RLCBF。,.,五、心肌缺血预适应及其机制（一）心肌缺血预适应概述和特点（ischemicprecondition,IP(IPC),心肌缺血预处理）在狗实验中阻断冠脉左旋支5min，再灌5min,反复4次，然后再阻断40min，再灌3h，心肌坏死面积比对照组（阻断40min+再灌注3h）明显减少，心功能改善，心律失常发生率降低，自由基的形成减少，心肌超微结构的损害减轻。,.,IP(IPC）定义短暂的心肌缺血/再灌注损伤对随后更长时间的心肌缺血/再灌注损伤有保护的现象，提高心肌对缺血的耐受性。因此，预处理是指预先给予某种损伤性刺激，以提高心肌细胞自身抗损伤的耐受性或适应性。3次5min的缺血和10次2min的缺血均可诱导出IP，而12次5min的缺血则不易诱导成功，缺血的时间和频率对能否诱导成功至关重要。,.,表明一定适宜的刺激能产生IP，缺血时间太短，不易产生IP效应，缺血时间太长，心肌会发生不可逆性损伤。再灌注时间为5-10min，如再灌注时间超过30min,IP效应减弱，超过90-120min时，几乎不能引起IP。IP效应的持续时间与动物的种属有关，兔、狗和猪为60min，鼠为90min，说明IP的保护作用是有限度的。,.,2.IP保护作用的特点普遍性预先给机体或器官、细胞某种损害性刺激，使受损伤的器官（如心脏）产生耐受性或适应性，预适应（预处理）是生物界存在的一种普遍规律，具有普遍性。非特异性,.,保护作用在体内分二个阶段早期阶段的保护作用，持续约1-3h；延迟阶段的保护作用在24h后出现，可持续数h，数天或者更长；延迟阶段多称作延迟预适应(delayedpreconditioning)，“保护作用的第二窗口”。有限的记忆性,.,（二）心肌缺血预适应的机制1.释放的内源性物质（1）腺苷1）腺苷的作用扩张冠脉，增加氧供；负性变力、变时、变传导作用，减少氧耗；抑制内皮素释放；抑制血小板聚集；减轻再灌注心脏的钙超载；减少脂肪分解和减轻中性粒细胞的激活，进而使超氧阴离子等氧自由基产生减少。,.,图1-4-2腺苷在心肌内的代谢过程,AMP,ATP(外源性),腺苷,.,2）证明腺苷灌流5min，能诱导出缺血预处理效应。腺苷A1受体激动剂可模拟IP，腺苷A3受体激动剂也有心肌保护效应。A1、A3受体拮抗剂可取消IP。研究表明，A3受体起着启动IP作用，A1受体起着强化IP作用，两者发挥协同作用。其中A1受体激活起关键作用。,.,腺苷转运抑制剂（如潘生丁、曲氟嗪）能提高血液中的腺苷浓度，有抗心肌缺血的作用，在冠脉成形术（PTCA）前，冠脉内加入潘生丁预处理，患者耐受球囊扩张时间延长。腺苷在IP中均起了重要作用。,.,3）临床意义冠脉搭桥手术前滴注腺苷能增加心肌耐受缺血的能力，加快术后心功能的恢复。行PTCA的患者中，两次间隔5min的90s的气囊充气阻断冠脉前降支时，第二次阻断冠脉时，心绞痛发作程度与频率、ST抬高幅度、心肌乳酸量均比第一次减轻。,.,第二次对心肌缺血反应变弱，反映了心肌对缺血的适应和耐受。测定PTCA前、闭塞30,60和90s末，冠状窦中腺苷浓度分别为17634，32647，53180和793150nmol/L。,.,图3ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响,II,.,血管紧张素转换酶（ACE，又称激肽酶、）能使ATI转变为AT，胃促胰肽酶（Chymase)也能使ATI变成AT、ACE又能使缓激肽水解失活，应用ACEI后，抑制AT的形成，使循环和组织中RAAS抑制，又减少缓激肽的降解，缓激肽有舒血管效应，促进前列环素NO和PGI2合成，增强扩血管效应。,.,NO还有扩张冠脉和抑制血小板黏附作用。对抗缺血性心律失常，降低室颤发生率。外源性缓激肽可模拟IP样心肌保护作用。,.,应用ACEI后，抑制了ACE，但不抑制胃促胰肽酶，因此，AT仍能生成（尤其是心脏等局部组织内），它是心肌肥厚和心室重构（塑）的原因，已证明AT第I型受体拮抗剂（洛沙坦）有显著的降压作用，可逆转高血压性心室和血管的重构，它是一个临床有应用前景的降压药，且没有依那普利引起干咳的副作用。,.,（3）去甲肾上腺素（NE）在心肌缺血、缺O2等应激情况下，可增加NE的释放，用利血平处理的心脏，可取消IP的保护作用。用NE灌注离体大鼠心脏2min，也能引起IP。1受体阻断剂(哌唑嗪)可阻断这一效应，1A受体阻断剂对IP无影响，1B受体激活剂（氯乙基可乐宁）能模拟IP的保护作用，证明NE引起IP是通过1B受体的。,.,1受体兴奋后通过与G蛋白耦联，激活磷脂酶C（PLC）。通过PKC还可引起5-核苷酸酶磷酸化而激活5-核苷酸酶，进而促进腺苷的合成。在持久缺血前用佛波醇酯直接激活PKC可引起预适应，相反阻断PKC(白屈菜季氨碱,chelerythrine)则可取消预适应。,.,（4）降钙素基因相关肽（CGRP）CGRP是心血管肽能神经纤维释放的一种递质，广泛分布于血管壁上，短暂缺血引起CGRP的释放，应用CGRP灌注离体心脏或用促CGRP释放剂（辣椒素）均可模拟出IP效应，其对心肌的保护效应可被其受体拮抗剂CGRP8-37逆转。,.,缺血预处理第一次和第三次缺血末血浆的（CGRP）浓度较对照组显著增高，并明显降低室性心律失常发生率和心肌梗死面积，表明CGRP在IP中有作用。释放的内源性物质还包括氧自由基、阿片肽、内皮素和NO等。,.,（5）热休克蛋白（HSP）和抗氧化酶IP后23h，其心肌保护作用消失。缺血预适应后24h，心脏保护作用又开始呈现，IP心肌保护作用消失后又再现的现象称延迟性心肌保护作用（又称第二保护窗）。此时HSP和超氧化物歧化酶（SOD）明显增加，推测HSP和SOD是心肌缺血预适应第二相（延迟相）保护的主要内源性物质。增加心肌对缺血、缺氧的耐受力。,.,凡生物机体处于应激状态都可诱导产生，HSP作为各种应激的产物，可反映细胞损伤时伴有的耐受性或防御性变化。几乎任何应激源（如物理、化学、生物）都可诱发HSP产生。HSP是IP延迟阶段保护作用的重要成分，HSP保护缺血心肌的机制是：开放KATP，抗氧化作用HSP磷酸化发生快速反应，有立即保护细胞的作用。,.,2.G蛋白、蛋白激酶C和ATP敏感性钾通道（KATP）IP3和DG作为第二信使激活Ca2+通道或蛋白激酶C（PKC），使效应蛋白发生磷酸化，介导了IP对心肌细胞的保护作用。,.,激活线粒体膜上的KATP，减轻钙超载，并通过一系列复杂作用影响电子传递，增加ATP的合成，减少ATP的消耗,保护缺血心肌。KATP是PKC介导IP的终末效应器之一，KATP通道在正常时并不开放，当心肌缺血时，ATP浓度下降，当达到临界水平以下时，KATP通道被激活，当细胞内ATP浓度升高时，其活性下降。故被定名为ATP敏感性（或依赖性）K+通道。,.,这类K+通道除受ATP调节外，还因ADP/ATP比值，H+和乳酸而激活。KATP激活后，复极化时K+外流增加，导致动作电位时程和不应期缩短，平台期缩短，Ca2+内流减小，减轻钙超载引起的损伤，同时心肌收缩力减弱，减少ATP消耗。减轻心肌损伤，改善心脏功能，并能有效地防止与Q-T间期延长综合征或延迟复极化有关的心律失常。,.,因此，应用KATP的开放剂阿普卡林（Aprikalim)、比满卡林（Bimakalim)、色满卡林（Cromakalim)、尼可地尔（Nicorandil)和吡那地尔（pinacidil)等均能增加冠脉血流量，促进心肌收缩功能的恢复，减少ATP的消耗，缩小缺血引起的心肌梗死范围，推迟或减少室颤的发生，防止因细胞内钙超载引起的后除极和触发活动，抑制或减轻持久复极化有关的心律失常。,.,间接激活KATP的单磷酸脂A（MLA）也能诱导IP效应，MLA通过激活诱导性NO合酶而增加NO合成，进而开放KATP通道，产生心肌保护作用。格列本脲阻断KATP，可明显减弱IP效应。,.,3.能量代谢IP时通过释放内源性物质来保护缺血心肌，使IP过程中的心肌，维持较低的代谢需求状态。减少ATP的消耗，缺血心肌的ATP得到了较好的保存，IP组的ATP（CP）含量显著高于非IP组，代谢产物（如乳酸）的堆积也较少.,.,细胞内H+减少使细胞内外的H+Na+交换和Na+-Ca2+交换减少，同时避免Nai升高而激活Na泵，ATP消耗减少，从而起到IP的效应。有IP效应的心肌，其ATP含量高和酸性代谢产物堆积较少，也是对缺血耐受力增大，心肌细胞存活时间延长的原因之一。,.,4.IP使复极离散度减小IP