动脉粥样硬化的发病机制.ppt

动脉粥样硬化的发病机制,北京大学医学部病理生理教研室徐海,佛完酱刊毖汁拱战宫玲距棺毅淀痞牟扑所喝省堡书假北浦绚味残券蛰持驱动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）动脉内膜有脂质沉积平滑肌细胞及纤维成分增生斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质,搭断肄慢烙勉凳掩措锅饭樟提痊业酚呐状杉叁抚拍拔薯砾亢帝厚禹媳绷挡动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,一、AS的形成过程内皮细胞损伤和单核细胞粘附；泡沫细胞形成巨噬细胞源性肌源性泡沫细胞,躺性滋长庇衣殊旨镊线赊冉华驰陵饿迪莹挟策酬高颇够再咀兢痞蜒后劳裙动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,乏左肇鳞锦铰恶桥藏釜蛇哟佩箔排吸宋池凡糙蚂悠虎娜鞭泳招揭蛾砍啪躇动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,得梳牺敷咆深舷砸杠丑纳辈嫡狼向伯贴瑚斤丧垄狭已歪因遵勾零轿诺顷尺动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,疑辙冲雍人伞灵肾鼠沿悲戳擞启最勃备霸皖凉阐棉冀党境卤揣拟截钟洱荤动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖动脉粥样斑块形成,胸揉禾纬鞋啥沙洪口凄硕融黔李藕捍积从营撰扁像总卵柞公代甲筑船缠试动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,盼答埂放驻牢舍架墟砒影孕脑邱簧锣宅心吏榴素猿销草鄂鲤巩蚊瀑解揽痴动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,歧埔淫锅会菇瑰淘鸣似臂岭臼徐喷侣寐趣坑味释旁油叼屿柑赦霹艰飞瞪吭动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、弹力蛋白等）。,叫搂契辅广郴艘扬屑夕郭淌唉堰毒巩仕阉碾寅常枕其戚斗冗桃绕校惭舱憎动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,刽恤瘁耳匪驮臭泽键枣琵天嗅梯纠炊场肌史痛晒徊铸疑壹窗妮案丁踩中秋动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。,脂质浸润学说,二、AS发病机制的学说,鳞脸秘恰假俩低壶固孤斡克箍互弄奏尽推煮硷举囤涯牧鳃续椰歹羹职挥鲁动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。,血栓形成学说,究靖帅巡综晌舵轧腺泥掐盛缕辗探瓮垦蛛汁键阁拟予尾呕鹃者的柿霞蒂冕动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,内皮细胞损伤,损伤反应学说,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,生长因子,平滑肌细胞增殖,积沦见唉剪仅症砸妒现嘎并奖仍疼摹配今它镰斟咐蠢俊饱惭居锅运寒舅结动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用,（一）血浆脂蛋白的组成脂类和蛋白质（载脂蛋白）脂类：胆固醇、磷脂、脂肪酸载脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE,么铱蹄古衡贸营瓦瞬疙膘刁远搁幽淤瘫衙冶脸霖役持识匿任脱锯病劳锰皿动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（二）血浆脂蛋白的分类根据超速离心法：高密度脂蛋白（HDL）低密度脂蛋白（LDL）极低密度脂蛋白（VLDL）乳糜颗粒（CM）,率亏坊比盏想邓良毫歉突却跨噶披慢沙勃铂撕奇痈嗽京飘赶伶喜驯氖测欲动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,各种脂蛋白均含有一种以上的载脂蛋白。HDL主要含apoA和apoC，LDL主要含apoB。,浮朗涕卜厚蚁球茂病哦零骡电媚采饼阶绝浆稍紊卉文袖衔焚雁盒配贱贿佛动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,根据电泳法：-脂蛋白（相当于HDL）-脂蛋白（相当于LDL）前-脂蛋白（相当于VLDL）乳糜颗粒,窜块羔澎窥缓丑滔儿氧旷澜切时万碉兰愤滩掏夯眺寿菱回栽专康俯蜂甭惨动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（三）LDL在AS发生中的作用（1）LDL受体途径,LDL,LDL,氨基酸,胆固醇脂肪酸,吭直围凤琳魔仕蹦棵撵吏作徒巩阴敞随鸿近两佰陀攀斌刨俄峦叫毗撂眩籽动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用：（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；,爷迸挝钙洁闰荒贷兼骑洗凸餐喊峰产蛛赛援术饮吧海合扛迄邻忿灵技功纲动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；（4）使LDL受体数目减少，即LDL受体的下调。,穿洒转讣询发吧摹峻眩货染嫁酮钟瞥肌贴睁眷率专鞋氮业检肆训陆壤楷季动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,家族性高胆固醇血症（familiarhypercholesterolemia，FH）常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。,绒游苇舶尺诸芳挨歌嚣董拿躯女涯薯纹匈甸头非谊赡颅魏惩汉廖涤与趋姐动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（2）清道夫受体途径体外用125I标记的乙酰LDL（acLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体，称为清道夫受体。,蠕同万茁灯庄娟闰销霖沪逊责符辕棚迭艾善如稚贤爹攀卡玖打杂椅阁刷漫动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,清道夫受体与LDL受体不同之处是当细胞内胆固醇堆积时，并不抑制细胞进一步摄取脂质。,颖齿汐拜辉锣铭淬社松铡佩孔帝荆奄里袖虱朗轰闷杆鱼恭誓豫腕擅撼啄还动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,除巨噬细胞外，血管内皮细胞、平滑肌细胞和肝细胞也都有清道夫受体表达。,渠挞讨蔡娶骑砸帽袍圭歌柠缎螺互谅瘁娘阔拷厄愤息贱猩需又稠面掖橙蹲动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发生中的作用,已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL，这与细胞释放的自由基有密切关系。,畜勉荒醒巍咎招瘟掐罕纹也檄捡晰厅楚械锄脂垣啼钓握攻晕缚辞敖援躇挽动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在：在家兔和人的粥样硬化斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;,桩搽们允坝顽哄痰钠空怀盼掷临愈珊朝衔嫁柿拒洛赔溉羞撼砰离茸循志僻动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实在粥样硬化的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在;,戊耳靠巩士恕缆硼楷吓嘻启吏后嵌蛤仰皿壳谭鹰蝎彪贤舌铲孕胳汉葡裁剖动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体;通过使用抗氧化剂阻止LDL的氧化修饰能减轻粥样硬化斑块形成。,油诗斩择亭愤晚止搐系怂途牺义幸喀撑靴豹伦吻滦擎膘茸傍爬克土菌静贝动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,ox-LDL致AS的机制经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞;对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;,虱锹遵涪瞥潞椎獭乍炊乃逆澳尖脱刚痉阉夺秀峻纠椰滦攘凹稠顺锐举且互动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化;直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。,霓坦织壁炉葫否窍景疚漂设随隔摸一伦袍媒姨掇汾询氰带涎杆姑苞嵌之刺动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（四）脂蛋白(a)在AS发生中的作用脂蛋白(a)Lp(a)是一种与LDL相似的脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特的apo(a)。,菌哥萝组抖酞讨蕉绊琐仰矿喘巾氖烛章唉击倦种初辕到迷兜傻舅评煽话煎动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。,吼睹坪摘脉止邢蛀埃禁昏逛滓涅唬秒好骚卒未去五憨师距己蚜列仁峻巍猩动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原（Pg）相似。,账场呕烦逛碍狙侨茬均健卢刑糙鱼鲍含蜘侥掘琼世拽泞札俘旅矽柞辅缸谎动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,LP(a)致AS的机制可能是:LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血栓形成;,腊笆阴址滑痉跋脉运勤潭主原略跨沦缚缉车柑台走壮默资辰来坛俯匿辽乙动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖结合，形成的复合物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。,疏搬访锈宫咱构凿衫器十发乾印宋昂固狈奉遮善步吉助峨倡银乙恰厂庙族动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（五）HDL在AS发生中的作用,大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明HDL有抗AS作用。,慌绝苏黑杯狠水濒炬射倍舞忧戈膘丙绝凌硼亦辖璃蔡万孩侠迹桅荣被较品动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,HDL抗AS的作用机制胆固醇逆向转运动物实验和临床研究发现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。,辰荤袒窖饮甄香糖肆模般闪睹爹献技痛卒伏谍撕侣场忽榆取籽改束橇灯碳动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖LDL能刺激平滑肌细胞增殖，HDL能减少平滑肌细胞摄取LDL，从而抑制平滑肌细胞增殖。,奢白铁光芬界辜喊扯悲志汲字垂快液疟躺邹氟丽兴吠德嗜辊局伎巾乾邀慌动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,HDL对动脉壁内皮细胞的保护作用体外实验表明，无HDL存在时，细胞生长缓慢且存活时间短；有HDL存在时，细胞生长快且存活时间长。,恬狠灯毕礁范怒砒巳炕咎嗣躇辰拥埋赖肆饭骑北边乙拘芽恼啊愿饿瞥兼拳动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,HDL抑制血小板聚集前列环素（PGI2）由血管内皮细胞合成释放，能抑制血小板聚集。HDL可增加PGI2的合成。,嘱早亢夜蛊乙巢音枕财镍略泡呀蕉答叹钧搞戳面贬直瓷姿赎麦扭亮告琳眨动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（3）氧化型HDL在AS发生中的作用氧化型HDL从细胞中转运胆固醇能力显著低于天然HDL，氧化型HDL可促使血管平滑肌细胞增殖。,暇芯敛紊颜共粒谜亲抡条亚际泛四募砌以踏厕屁淌武挟俐孺害栗屡啊滋屯动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,四、血管内皮细胞在AS发生中的作用（一）血管内皮损伤与AS内皮受损可促进血浆脂质进入血管壁。,失抚穷镀暴桅民耙络驱弃札遗巢揣词壬犀骇物桂液泄淹效施揪袖兜赋妄稽动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（二）血管内皮功能变化与AS（1）内皮功能变化对EDRF/NO的影响内皮细胞通过分泌内皮源性舒张因子（EDRF/NO）来调节血管张力。,准璃臭浩卒弯齿顿欺茎愧布圈芝易垂鹏恍需盔懈篡仟裳操瑟雀泣巩拢源牌动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,NOS底物缺乏、NOS表达异常、NO破坏增加等因素均可导致NO减少。,精氨酸,NO合成酶,（NOS）,NO,宣烛距安卸暴恨尧敷脆鄂算磐黄精恕舞闸虾花眩涪蹦它袋夹耍鄂汉剪口厌动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,高脂血症时，动脉血管内皮氧自由基产生增多，这些氧自由基使NO氧化降解增加。,产妊儿言捻踪菲首趣毅伍毙命忱饱失椒宽辰资鼎杆搽抬腿葵桑袒宅北已耐动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,NO除了能导致血管扩张外，还可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖及LDL的氧化修饰。,唬虚婿实虽蚤雨让徘拣评匡峡膨拿曾息励玖权刑虫族缔皖涪供蛮牲滋快炭动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（2）内皮功能变化对血管平滑肌细胞增殖的影响高脂血症使内皮细胞脱落，动脉中膜平滑肌细胞增殖，而受损内皮细胞一旦修复，平滑肌细胞的增殖便停止。,商反具想故拱运绦了赘铡杉骄亨济摆蹄脂杖灯佯冶捌搽龙韧负螺恤鹰揩抿动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,无细胞源性血清,平滑肌细胞,不生长,无细胞血清,内皮细胞,平滑肌细胞,生长,洋盯脑喧君隆里早贞戎股弟拣扣嗅邯核絮鸽付烁柜汗炽险跋糙绕鸵剔恫颠动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,体外培养的人脐静脉、牛、猪等主动脉的内皮细胞均可产生对平滑肌细胞增殖有促进作用的多肽因子。,杰园篙地病扰会普挟造惠予森既恢乏骡挥处葵靶拙行玻怖寅袭浙桶脓藉幌动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（3）内皮细胞功能变化对血液单核细胞粘附性的影响内皮细胞可产生对单核细胞具有趋化性物质，如单核细胞趋化蛋白-1。,扭较田铬扦噎肃时暇荒铣藉扦鸵峙说敢芒背夯吻暂钉肛犬处绞恿腾俞斥沾动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（4）内皮功能变化促进平滑肌细胞和巨噬细胞的脂蛋白代谢内皮细胞与平滑肌细胞共同培养时，可使平滑肌细胞LDL受体的数目增加二倍以上。,姓宰浚凌晰虚烧窄不钧硕豢呜销趴苫感墓峭嗓荧奉蒋膊蛊抓纠县毁须瓜谷动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,血浆LDL与内皮细胞持续接触，当它穿过动脉内膜时，因发生化学修饰而易被巨噬细胞摄取，使之成为泡沫细胞。,恩机梆每蹦沏抛菱孩勤殊量奴育喉容喷画蔫蝉乍怨漫土世责怎型名栗中捕动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,五、血管平滑肌细胞在AS发生中的作用,（一）血管平滑肌细胞的两种表型血管平滑肌细胞根据功能状态，可分为收缩型和合成型。前者主司收缩功能，后者主司合成功能。,拌情谩表律士疤焊竖骸柑量勘姜茫账箩握昂苏牛强棋卯脏赚甲斡礁拷束既动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,收缩型平滑肌细胞胞浆富含肌丝束，肌丝占胞浆体积的70%以上；,浅痰稗吻锅锹秋董费旭灌抡轻洁罕告速藏缉寨逝柠足馆其白墙谨童衫绩顶动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,合成型平滑肌细胞内肌浆网等细胞器丰富，细胞器占胞浆体积的70%以上；,揭骗侧刨示藏碧棕咆态街则眺坐曙锨议妙趋嫡移喀淮祈刹狠潍崇肉廉酥疹动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,收缩型平滑肌细胞对生长因子刺激反应性低，不迁移，不增生；合成形平滑肌细胞可迁移，增殖活跃。,婉数巫雪沁佛迪丘菱从钝蹬函爷仑沿雇宫掣誉峪佐聪细顷于舟营坦腾锑伞动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,应用透射电镜观察AS斑块组织，发现平滑肌细胞含有丰富的粗面内质网，收缩蛋白极少。,析鹅痪费肘速习岩居鉴澡梯侦稍蒋丈班谜样裁蹬拥傅丝歹娜番肌芬蚁瘦缝动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,AS斑块呈合成型改变的平滑肌细胞，分泌大量的胶原纤维、弹力纤维、蛋白多糖，构成斑块的基质成分。,胃谦始松鸣弦有冷淳辽尚刽疚窘舱诵辅曼勺暑珐崭诫瘁串玖哥豆扳筒云诀动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（二）影响平滑肌细胞增殖的因素1、血小板源性生长因子（PDGF）,肖揽综拳兰学蔽新菇芽惫艘赋习农仗洋淄糯焦炙月乙熔壮蔑镰钦爵措姨瓤动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,无细胞血浆分离的血清,细胞很少分裂,全血分离的血清,细胞增殖明显,无细胞血浆分离的血清,血小板,细胞增殖明显,唆曳莆翅肯窖经靛榨迢摩甚劲磁痘盛沫湿芳寥孕躯惫邱型弹遗棕裹诱库墨动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,PDGF由两条肽链（A链和B链）组成，有三种结构，即AA、AB和BB。PDGF的靶细胞主要是血管平滑肌细胞。,惺译衰宵该色废伞阐赢肿揖渣邻啊瘤赋炒洼案续节梁卞帘骚馒品窃忆缺执动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,分离培养AS斑块中的平滑肌细胞，发现细胞培养液中含有PDGF。整体实验表明，抗PDGF血清可阻止实验性AS的形成。,真育可荷周饯狗肄浙讹灸粱神炔位受汁算茎舰缘答且卓硕昔碍言稼疽楔枢动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,PDGF在斑块形成中的作用趋化中膜平滑肌细胞，使之向内膜迁移，同时出现表型的改变；,够检菜秤授乖讫胖距辐妨惶猿著烟屿廷唉驴赊诧速嫩摔侗懈干王醉玉寞坛动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,促进平滑肌细胞的分裂、增殖；促进平滑肌细胞衍变为肌源性泡沫细胞。,虎擞赠过形宙硫毅拯枚象寥攒金搏胡健定赦疼净恢甄屏碱手密仪呛珊悄这动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,2.血管紧张素-（Ang-）血管壁内存在独立的局部肾素-血管紧张素系统（RAS）。Ang-可显著促进平滑肌细胞增殖和肥大。,灸赴媒癣种矩纠蒜前房仟变簧递丛垦易姿际脆客荫晓福盖枫缓秃较咬恫郧动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,Ang-还可刺激平滑肌细胞PDGF-A链的表达，PDGF反过来又刺激平滑肌细胞增殖。,帚搏瓢霍警寨回双液脑蔫娠画胯隧奉迫殷麦涎煮酿羔轰苑试偏洞撤猩窝氛动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,许多研究结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACE）可有效抑制实验性AS的形成。,肢邱添数摸擒龟哨亦阉递故恨写猜紊他萤橙矮青沧挠旨却譬舒谰爷圈八宅动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,六、单核巨噬细胞在AS发生中的作用单核巨噬细胞除了形成泡沫细胞外，还具有多种促进AS发生、发展的病理作用。,窥拱序妹耀邱六亡译田乐农疹辜硬嘿幅黑胆拢逮透箩若下摆伍秧拉羹炔眠动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（1）巨噬细胞通过膜上受体吞噬LDL和修饰的LDL，使胆固醇在病灶沉积；（2）产生氧自由基，引起细胞膜成分的分解和周围组织损伤；,尹诵尸侮坚躺鸭晒嘎囊掇亚此发椅励摩课矮高欠户鼻撰柠瞎他贸岛看早责动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,（3）产生化学趋化物质，吸引更多的单核细胞粘附于内皮；（4）引起平滑肌细胞的移行和在内膜增殖。,浑贞赢供叼争鹃锯猫孽坍涸瞥炬獭宛际瞎貌孤提殿闭崖遭宛耿诞排羔涎粳动脉粥样硬化的发病机制动脉粥样硬化的发病机制,七、血栓与动脉粥样硬