鲁厚清：癫痫持续状态.ppt

癫痫持续状态的治疗铜陵市人民医院ICU,癫痫概念,俗称“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。病因包括遗传因素、脑部疾病、全身或系统性疾病等。,癫痫的发病机制,癫痫持续状态(SE)的定义,传统定义：1964年：癫痫发作持续足够长时间或经过极短的时间间隔反复发作1981年：癫痫发作持续足够长时间或频繁的反复发作而且在发作间期无意识恢复任何类型单次癫痫发作或反复癫痫发作持续30min及以上,发作间期意识状态未完全恢复。,癫痫持续状态(SE)的定义,2012年美国神经重症监护学会(NCS)指南SE定义(1)持续的癫痫临床发作或脑电图提示的痫样放电持续5min及以上；(2)反复癫痫发作持续5min,发作间期意识未恢复到基线水平。,30min,5min,癫痫持续状态诱因,突然停药发热戒酒代谢疾病：低钙、低钠、低糖、肝或肾衰缺睡新发急性脑损害药物中毒,海马位于两侧大脑半球颞叶的内侧深部,脑内最易发生癫痫活动的结构,海马,海马结构属于边缘叶,位于半球的内侧面,包括海马(海马本身、Ammon角)和齿状回两部分,海马和齿状回象两个U字形交锁的板层,一个固定于另一个之中。海马结构凸入侧脑室的颞角,呈弧形包绕着中脑,分为头、体、尾部三个区域,全长为4.04.5cm。,海马实体解剖结构,形似中药海马,SE发病机制,海马是恒定被激活的部位，海马脑电可见明显的棘波、尖波、棘-慢复合波等痫样波；神经细胞兴奋性氨基酸递质尤其是谷氨酸过量表达，往往以神经元树突和胞体的损伤为特征；海马齿状核颗粒细胞-氨基丁酸(GABA)受体介导的抑制性突触传导功能丧失；SE可以造成海马神经细胞死亡，通常认为神经细胞死亡存在坏死与凋亡两种形式,SE发病机制,SE在急性期可以引起神经细胞内多种与凋亡有关的基因和蛋白的激活。Caspase蛋白家族在细胞凋亡过程中扮演着重要角色,被认为是凋亡的执行者。Caspase-3被认为是细胞凋亡过程中最重要的执行分子，Caspase-3依赖性凋亡在SE造成的迟发性细胞死亡中发挥着一定的作用。对非Caspase依赖性的程序性死亡的研究发现，这种细胞死亡类型在神经系统通常由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体介导，线粒体蛋白凋亡诱导因子（AIF）和核酸内切酶G在这一过程中发挥重要作用。被谷氨酸NMDA和海藻氨酸受体激活的AIF，可以通过Bax依赖或非Bax依赖等机制造成神经细胞死亡。,病理生理改变,SE分类,伴四肢节律性震颤痫性发作。特点：四肢全面强直阵挛发作；伴意识障碍；发作后可伴局灶性神经功能缺损，持续数小时或数天；,脑电图上存在持续的痫样放电而临床无惊厥性癫痫持续状态发作的表现，包括失神、复杂部分性及微细癫痫持续状态三种类型；,经标准抗癫痫治疗仍无法控制的癫痫持续状态。,惊厥性SE,非惊厥性SE,难治性SE,美国神经重症监护学会指南将难治性SE描述为给予初始剂量的苯二氮卓类药物继而联合一种抗癫痫药物治疗失败的SE。,SE分类,惊厥性癫痫持续状态(CSE)包括：全面强直阵挛发作持续状态(GCSE)；部分继发全面强直阵挛发作持续状态；强直性癫痫持续状态。非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)包括：复杂部分性发作持续状态(CPSE)；单纯部分性发作持续状态(SPSE)；失神发作持续状态(ASE)。难治性癫痫持续状态：美国神经重症监护学会指南将难治性SE描述为给予初始剂量的苯二氮卓类药物继而联合一种抗癫痫药物治疗失败的SE。,治疗总原则,尽快终止发作：早期静脉应用药物是成功治疗的关键。一般临床上惊厥持续5分钟以上，就应该给予药物治疗。静脉给药为首选途径，对静脉注射困难者。可考虑直接直肠灌注或肌注给药。维持生命体征，预防和控制并发症：保证呼吸道通畅、维持生命功能、吸氧等。纠正各种代谢紊乱，特别注意纠正脑水肿、严重酸中毒、高热、低血糖、呼吸循环衰竭等。针对发作病因及诱因的处理：控制发作的同时，进行病因诊断，可以判断预后。并针对发作病因的治疗可能更有效。防止复发：发作控制后继续密切观察随访，根据病史、病因、脑电图、体格检查及实验室资料等综合评估，确定时候给予进一步的抗癫痫药物治疗。,SE治疗处理流程,咪达唑仑或地西泮静注,15min无效或复发,重复苯二氮卓类+苯妥英钠,不能控制或复发,任选择一措施,持续滴注咪达唑仑,持续滴注地西泮,苯巴比妥钠静注,10水合氯醛灌肠,加用其他抗癫痫药物,不能,巴比妥类昏迷疗法或其他身麻醉剂(戊巴比妥、硫喷妥钠、丙泊酚等),对原发病进一步评估和治疗,病情,稳定,开通静脉通道,一般治疗,控制,SE的阶段性治疗概念的提出,2011年第3届伦敦-因斯布鲁克SE研讨会上提出：当麻醉药物治疗SE超过24h(包括麻醉剂维持或减量过程)，临床惊厥发作或脑电图痫性放电仍无法终止或复发时，定义为Super-RSE,1.早期SE,2.明确SE,3.难治性SE,4.超级难治性SE,SE治疗的4个阶段,发作30min至120min.快速控制治疗推荐静脉抗癫痫药,发作2h可使用麻醉药物,发作30min.紧急初始治疗推荐苯二氮卓类药,SE治疗第一阶段：紧急初始治疗,接诊后应立即采取以下措施：(1)保持呼吸道通畅，供氧，必要时建立人工气道；(2)心电及血压监测；(3)建立外周静脉通路或骨内给药通路；(4)血气分析，排除代谢性酸中毒及低氧血症；(5)末梢血糖测定，排除低血糖；(6)血流动力学监测，评估肝肾功能；(7)待情况稳定后可行相关影像学及病因检查。,SE治疗第一阶段：紧急初始治疗,最初的数分钟是终止发作的最佳时机；院前静脉给予苯二氮卓类药物可显著提高入院前发作终止的比例；发作起始30min内静脉给予AED单药可终止约80%的发作,发作起始2h后该比例降低至40%静脉给予苯二氮卓类药物终止SE安全有效，且早期终止发作可明显改善患者预后；推荐首选静脉给予劳拉西泮，其次为咪达唑仑及地西泮；当静脉通路尚未建立时，迅速肌内注射咪达唑仑可能会更快终止发作。当静脉给药途径不允许时，可通过骨内、鼻黏膜、直肠及含服的方式给药。,肌内注射咪达唑仑是安全有效的选择,SE治疗第一阶段：紧急初始治疗,能迅速进入脑组织；具有即刻起效的抗癫痫作用；对意识状态或呼吸功能没有明显的抑制作用；有较长时间的抗癫痫作用，避免复发；能有效阻断SE对运动、大脑和全身的影响作用。药物进入到脑组织的速度与药物非蛋白结合的血浆浓度、脂质溶解度以及脑血流量有直接关系。SE的治疗应采用脂溶性强的抗癫痫药物静脉输入，以获得较高的血浆浓度。,理想药物特点,SE治疗第一阶段：紧急初始治疗,EFNS:欧洲神经病学协会联盟NCS:美国神经重症监护学会,EFNS及NCS均推荐:首选静脉给予劳拉西泮，其次为咪达唑仑及地西泮。,药物推荐,一线治疗药物苯二氮卓类,SE治疗第一阶段：紧急初始治疗,明显的镇静和精神运动阻滞作用；可引起共济失调、记忆损害等副；.静脉注射可引起呼吸及心血管功能抑制；肌肉注射作用慢且不可靠，可引起局部坏死；.容易引起依赖和戒断反应，使用时间不宜超过6个月；除作SE之外，一般只能作为添加剂治疗；易受其它联合用药的影响；,广谱抗癫痫药；非肝酶诱导剂；治疗癫痫持续状态的首选药物；作为添加剂治疗失神发作、失张力发作和肌阵挛发作；严重不良反应罕见；价格低廉。,苯二氮卓类优缺点,优点,缺点,SE治疗第二阶段：快速控制治疗,(1)初始治疗敏感、已完全控制，可以继续维持有效剂量；(2)初始紧急治疗失败，继续治疗以中止发作。(3)对于控制治疗药物的选择仍有诸多争议，但最为推荐的是经静脉给予苯妥英钠或磷苯妥英、丙戊酸钠、戊巴比妥、左乙拉西坦或咪达唑仑静脉维持。(4)对于既往有癫痫病史且正在服用某种AEDS的患者，理论上可给予该药物静脉推注，以快速达到有效治疗浓度，从而终止SE。,SE治疗第二阶段：快速控制治疗,地西泮:10-20mg静推(2mg/min!老年人1mg/min!)20min未控制者增加地西泮静推1-2次或100-200mg持续静滴;丙戊酸钠注射液(德巴金):首剂15mg/kg(5min内快速静推),15-20min重复1次,然后以6mg/kg/h的速度滴注。ICU应尽快引进此剂型；硫喷妥钠:首先静推100mg(超过0.5min),无效则追加1-2次,然后以3-5mg/kg/h)速度静滴,维持3-8h后缓慢减量。,SE治疗第二阶段：快速控制治疗苯巴比妥的优缺点,广谱抗癫痫药，相对无选择性；剂型多样，可口服、肌注、静注等；过敏反应少见；治疗儿童高热惊厥的首选药物；治疗癫痫持续状态的常用药物；WHO推荐的在不发达地区普及治疗的药物；,催眠作用比较明显，影响生活质量；常见情绪、行为和认知功能障碍；有成瘾和耐药性，戒断综合征；大剂量的PB可加重失神发作；强力肝酶诱导剂，加速自身和联合用药的代谢；有致畸性,SE治疗第二阶段：快速控制治疗苯妥英的优缺点,广谱抗癫痫药，相对无选择性；剂型多样，注射液用于癫痫持续状态；镇静作用微弱；价格低廉。,非线性药代动力学；眩晕、眼颤、共济失调等与剂量有关的副作用明显；皮肤和结缔组织副作用常见；强力肝酶诱导剂；可加重失神发作和肌阵挛发作；可引起抗癫痫药物性脑病，有致畸性；,SE治疗第二阶段：快速控制治疗卡马西平（得理多）的优缺点,是部分性发作和症状性癫痫的首选药物；除皮肤过敏反应外，其它副作用较少而不严重；尤其适用于孕龄妇女、肥胖者和肝病患者；可治疗神经痛、面肌痉挛、耳鸣和双相情感障碍等；价格低廉。,抗癫痫谱较窄，对特发性癫痫和全身性发作效果较差；过敏性皮疹的发生率3-10，是中国SFDA公布的最不安全的五种药物之一！强力肝酶诱导剂；对失神发作、肌阵挛发作和失张力发作无效且会加重发作；可引起AEDs脑病；只有口服片剂型。,SE治疗第三阶段：难治性SE治疗,经过第1、2阶段治疗后，癫痫发作仍未停止或EEG提示持续痫样放电，建议立即静脉给予麻醉剂量AEDs，以防止神经系统及其他系统的损伤。控制RSE建议采用持续静脉输注的给药方式。常用的药物：咪达唑仑、丙泊酚或戊巴比妥。必要时需机械通气、血流动力学监测，使用血管活性药物。持续脑电监测以判断治疗效果，EEG显示痫样放电控制后静脉维持用药仍需持续2448h，然后开始逐渐减量，减量过程中需注意防止SE再次出现。静脉维持治疗的同时，应根据患者的病因、发作类型及脑电图表现添加口服的抗癫痫药物，使其逐渐达到有效浓度。,新型抗癫痫药物,新型抗癫痫药物托吡（妥泰）,1.食欲减退，体重下降；2.反应迟钝，思维缓慢，找词困难；3.学龄儿童的认知障碍，学习能力下降；4.感觉异常，手足发麻；5.夏季高温时发热，不出汗（暑热症）；6.因碳酸酐酶抑制剂作用可能形成肾结石；7.剂量递增法给药，影响依从性；8.价格较贵。,1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；2.过敏反应和肝肾损害少见；3.生物利用度高，血浆蛋白结合率低；4.80从尿液排出，仅20在肝内代谢；5.半衰期平均20小时，可Bid用药；6.口服24小时达峰浓度，57天达稳态血浓度；7.线性药代动力学；8.非肝酶诱导剂；9.无致畸作用；10.可用于治疗肥胖症、偏头痛、神经痛等；11.缺血性脑血管病的脑保护剂。,托吡（妥泰）,优点,缺点,新型抗癫痫药物奥卡西平（万仪）,过敏性皮疹的发生率3-5；剂量递增法给药，影响依从性；可诱导低钠血症；价格稍贵。,抗癫痫谱较广；变态反应性皮疹的发生率较低，严重罕见；无肝酶诱导作用；代谢过程不涉及环氧化物，稳定，耐受性好；半衰期平均15小时，可一天两次用药；不影响生育和认知功能，无致畸作用；,奥卡西平（万仪）,优点,缺点,SE的并发症,酸中毒：因肌肉强烈运动所致的乳酸中毒以及呼吸性酸中毒引起；心律失常：阵挛发作后,去甲肾上腺素及肾上腺素水平急骤升高，甚至升高达40倍；脑疝：代谢紊乱、代谢性酸中毒等多因素的影响可合并脑水肿和脑细胞损伤，进一步发展可引起脑疝；呼吸衰竭：影响气体在肺内的交换,也会影响通过毛细血管床的液体，肺血管内压明显升高导致肺水肿使呼吸系统衰竭，可致猝死；循环衰竭：因严重缺氧和大量耗氧导致休克状态，造成心、脑、肝、肾等全身重要脏器的缺氧性损害；下肾单位肾病：肌肉过度活动除产生大量乳酸外，还可产生肌红蛋白尿，致下肾单位肾病；电解质紊乱、糖代谢紊乱、高热、脱水等。,SE治疗进展神经元保护,癫痫持续状态是神经系统常见的急危重症，持续的癫痫发作可导致脑损伤，其主要损伤部位在海马。因此，海马神经元保护成为延缓或逆转癫痫病理过程，改善患者预后的重要手段。电刺激海马或杏仁核可点燃癫痫，刺激小脑、迷走神经可对抗癫痫发作，据此学者们推测机体内存在着一个在生物进化过程中逐渐形成的自我保护系统。癫痫发作引起脑细胞坏死的同时，也激活了这个系统以对抗痫性损伤。癫痫患者脑细胞损伤与否及其程度决定于其体内损伤和抗损伤系统的功能状态。研究表明海马神经元的抗损伤机制存在于细胞器、细胞、突触及组织系统中，这种多重保护机制是癫痫患者得以康复的重要条件。,SE治疗进展神经元保护,神经元保护,亚细胞水平,细胞水平,细胞外,钾离子通道、线粒体功能障碍、氧化应激等,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,血管内皮生长因子、胞外信号调节激酶通路的激活、兴奋性氨基酸转运体2过表达等,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,1.亚细胞水平对毛果芸香碱诱导的SE大鼠海马弱内向钾通道相关的酸敏感型钾离子通道的免疫功能分析发现，不同海马区的星形胶质细胞中该钾离子通道功能存在明显不同，从而形成了海马区的癫痫病理特征。因此对神经细胞膜上的钾通道结构加以调控，可防止SE所致的细胞损伤。红藻氨酸诱导的SE可引起线粒体中螯合铁增加且具时间依从性，表明线粒体中的铁参与了SE所致脑损伤的发病机制，因而针对亚细胞铁螯合作用进行治疗可作为防止这种损伤的新方法。线粒体是癫痫持续状态后活性氧的主要来源。线粒体损伤后可释放一系列因子参与神经元损伤，线粒体功能障碍和氧化应激作用不仅导致癫痫发作终止后数小时至数天出现的半胱天冬酶激活和细胞死亡，而且与多种脑损伤机制有关。,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,2.细胞水平胶质细胞外基质蛋白SC1可能是细胞基质反应的组成部分，可参与神经损伤后与神经元变性相关的组织重塑。SC1减少时神经元兴奋毒性增加，通过监测SC1分布可部分了解鼠海马神经元的修复。小胶质细胞是中枢神经系统固有的吞噬细胞，其激活在多种脑病的炎性反应中具有关键作用。小胶质细胞的激活可能是海马神经元的一种保护机制。,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,3.细胞外水平血管内皮生长因子是一种重要的蛋白因子，在体内外均能防止神经元死亡。在SE发生后24h，海马、丘脑、杏仁核和新大脑皮质部位的神经元与胶质细胞的血管内皮生长因子明显上调，从而启动海马区神经元保护。阿糖腺苷是一种内源性神经调节因子，其在激活的阿糖腺苷A1受体介导下可能具有抗惊厥和神经保护作用。动物实验发现阿糖腺苷激活阿糖腺苷A1受体后在控制兴奋性细胞中毒死亡，使癫痫发作局限化中具有重要作用，是防止SE后出现致命性后果的重要环节。,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,3.细胞外水平在SE中胞外信号调节激酶通路(ERK)的激活过程伴随着钾离子通道磷酸化增加，EPK的激活和钾离子通道磷酸化在全细胞和突触水平的变化非常明显。海马区突触钾离子通道水平降低和膜表面额外机制使树突状电流减少，这可能导致固有膜兴奋性改变。因此，稳定钾离子通道磷酸化水平有益于稳定固有膜兴奋性从而抑制癫痫持续状态中ERK的激活。兴奋性氨基酸转运体2(EAAT2)过表达对癫痫发作及SE诱导的海马神经元死亡的作用发现，EAAT2过表达可阻止SE产生并对其诱导的神经元死亡具有显著保护作用。过表达的EAAT2可能通过加强细胞外谷氨酸转运而调控其兴奋毒性。,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,1.抗氧化剂：维生素C、褪黑素维生素C是一种可以用于治疗癫痫的外源性抗氧化剂，能改善癫痫引起的氧化应激和细胞损伤。能减少脂质过氧化反应而增加过氧化氢酶的活性。褪黑素是一种有效的羟自由基清除剂。现已证实，经褪黑素预处理具有改善藻酸诱导的癫痫持续状态后出现的神经元损伤、线粒体损伤以及脂质过氧化作用，同时还具有抗惊厥作用，可使反式白藜芦醇产生有效清除体内氧自由基的活性。,神经元保护的药物,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,2.生酮膳食：生酮膳食是一种高脂低碳水化合物型膳食，可用于治疗难治性癫痫。以生酮膳食喂养的实验鼠，其离体海马的线粒体氧化还原状态，如过氧化氢减少和线粒体DNA减少等得到改善，证实生酮膳食能增加谷胱甘肽的生物合成，提高线粒体的抗氧化水平，保护线粒体DNA免受氧化剂的破坏。3.新型抗癫痫药物左乙拉西坦：有关左乙拉西坦长期治疗毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态大鼠的评估结果显示，使用该药长期治疗可完全抑制SE大鼠海马高兴奋毒性的形成。,神经元保护的药物,SE治疗进展神经元保护,胶质细胞外基质蛋白SC1、小胶质细胞的激活等,4.胆碱能药物：补充胆碱能药物能减轻成年鼠癫痫持续状态下海马神经元退行性变和齿状细胞增生，降低海马神经胶质酸性蛋白mRNA表达，阻止海马区谷氨酸脱羧酶65(GAD65)蛋白丢失和mRNA表达，并改变生长因子的表达模式。补充胆碱能药物能增强和提高癫痫发作前海马区神经生长因子、胰岛素样生长因子1水平。这些物质对海马微环境的神经保护作用可缓冲神经病理损害，帮助修复癫痫持续状态造成的认知功能损伤。,神经元保护的药物,惊厥性癫痫持续状态Convulsivestatusepilepticus,MortalityAthospitaldischarge:921%At30days:1927%At90days:19%Standardized10-yearmortalityratio:2.8ingeneralpopulation,Convulsivestatusepilepticus-Morbidity,Severeneurologicalorcognitivesequelae:1116%Deteriorationinfunctionalstatus2326%At90daysafterSE,39%hadmarkedfunctionalimpairment(glasgowoutcomescalescore24)and43%hadgoodrecovery(glasgowoutcomescalescore5),全面强直阵挛发作持续状态(GCSE)Convulsivestatusepilepticus-generalizedconvulsivestatusepilepticus,Underlyingetiology,denovodevelopmentofSEinhospitalizedpatients,olderage,impairmentofconsciousness,durationofseizures,atonsetfocalneurologicalsigns,andthepresenceofmedicalcomplicationsMortalityrateishigher(61%)whenSEdevelopsdenovoinhospitalize