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2018ASCO晚期结直肠癌研究进展,XXXX医院XXX,4M：EXP：,免责声明,该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。,主要内容VEGFRvsEGFR从过去到未来Oral3504:一项随机II期研究：ICR用于贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后的K-ras野生型晚期CRC患者（E7208）-Oral3505:VALENTINO研究：RAS野生型mCRC患者一线FOLFOX+PAN治疗后5-FU+PAN或PAN单药维持治疗的比较EGFR介入时机-Abstract3508FIRE-3更新最终OS及PP人群分析-Abstract3509VOLFI研究：FOLFOXIRI+PanVSFOLFOXIRIAbstract3510REVERSE研究-Abstract3511抗EGFR治疗的临床前基础来自中国的研究Poster3521:Tailor研究Poster3537:FRESCO研究亚组,主要内容VEGFRvsEGFR从过去到未来Oral3504:一项随机II期研究：ICR用于贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后的K-ras野生型晚期CRC患者（E7208）-Oral3505:VALENTINO研究：RAS野生型mCRC患者一线FOLFOX+PAN治疗后5-FU+PAN或PAN单药维持治疗的比较EGFR介入时机-Abstract3508FIRE-3更新最终OS及PP人群分析-Abstract3509VOLFI研究：FOLFOXIRI+PanVSFOLFOXIRIAbstract3510REVERSE研究-Abstract3511抗EGFR治疗的临床前基础来自中国的研究Poster3521:Tailor研究Poster3537:FRESCO研究亚组,ARandomizedPhaseIIStudyofIrinotecanandCetuximab(IC)withorwithouttheAnti-AngiogenicAntibody,Ramucirumab(IMC-1121B)(mICR),inAdvanced,K-rasWild-typeColorectalCancerFollowingProgressiononBevacizumab-ContainingChemotherapy(E7208),PresentedByHowardHochsterECOGat2018ASCOAnnualMeeting,一项随机II期研究：ICR用于贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后的K-ras野生型晚期CRC患者（E7208）,Rationale(1),PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,研究目的,主要目的：评估K-ras野生型CRC患者2线治疗疗效PFS的比较，ICvsmICR次要目的：1.评估ICR方案在此类患者的应答率2.评估此类患者应用ICR方案时的3-4级毒性,注：IC方案：伊立替康联合西妥昔单抗ICR方案：伊立替康联合西妥昔单抗+雷莫芦单抗,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,初始方案,分层因素：1.PS(0vs1-2)2.中止oxa为基础的一线治疗方案直到疾病进展（是vs否）3.最后一次Bev使用时间(42天vs43天),R,Iri180mg/m2iv+Cet500mg/m2iv+Ramucirumab8mg/kgivQ2w,Iri180mg/m2iv+Cet500mg/m2iv+Q2w,入组标准：转移性或进展期CRC，K-ras野生型，一线应用奥沙利铂为基础的化疗方案联合贝伐单抗，在最后一次贝伐治疗后90天内疾病进展。,主要终点：PFS;90%power值预计对照组4.5mosvs试验组7.65mos（=0.10，=0.10）注意：试验开始时，距最后一次应用贝伐单抗不得小于28天,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,修订方案,分层因素：1.PS(0vs1-2)2.中止oxa为基础的一线治疗方案直到疾病进展（是vs否）3.开始实验至最后一次Bev使用时间(6vs6mos),R,Iri150mg/m2iv+Cet400mg/m2iv+Ramucirumab6mg/kgivQ2w,Iri180mg/m2iv+Cet500mg/m2iv+Q2w,入组标准：转移性或进展期CRC，K-ras野生型，一线应用奥沙利铂为基础的化疗方案联合贝伐单抗后，在最后一次贝伐治疗后90天内疾病进展,主要终点：n=100PFS;90%power值预计对照组4.5mosvs试验组7.65mos（=0.10，=0.10）注意：试验开始时，距最后一次应用贝伐单抗不得小于28天,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,入组标准,IV期可评估的结直肠癌K-ras野生型（如有需要，可扩增检测RAS）一线治疗仅应用奥沙利铂为基础的化疗联合贝伐单抗方案；现在疾病进展（允许打打停停策略）患者应用2线治疗化疗药物联合贝伐单抗允许打打停停，只要没有改变化疗方案以及发生新的疾病进展入组前发生疾病进展的患者（包括42天内疾病进展）PS评分0-1分器官功能正常；血白蛋白正常INR1.6（常规应用华法林抗凝的患者除外）28天内无大型手术史6个月内无急性动脉血栓（包括不稳定型心绞痛）可以控制的血压（药物控制低于160/90mmHg）距离贝伐单抗最后一次用药时间至少28天,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,治疗方案,A组：ICIri180mg/m2iv+q2wCet500mg/m2iv+q2wC组：mICRIri150mg/m2iv+q2wCet400mg/m2iv+q2wRamucirumab6mg/kgivq2w支持治疗及剂量调整依标准进行,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,事件记录,病史及体征q2w血压一周2次4w实验室检查q2wUPC（尿蛋白肌酐比）及血清孕检q6wCT检查q8w,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,统计学方法考量,计划入组135人100名患者纳入修随机2期研究（A组vsC组）每组48名患者分层Log-Rank允许=15%，即85%检验功效因此预计：中位PFS从4.5mos提高至7.65mos(提高70%，HR0.59)6个月PFS率从40%提高至58%85%power值需要发生67PFS事件结果：共97名患者纳入研究；2018年3月DSMC统计出初步结果,Slide14,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,基线特征,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,患者入组时进行的治疗方案,大约FOLFOX+bev29%;5-FU+Bev28%,Bev单药14%；中止化疗28%,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,NS,P=0.12,患者治疗疗程数及脱落原因,NS,p=0.67,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,3/4级毒性,NS,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,应答率,NS,p=0.48,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,P0.15拒绝假设,Ramucirumab提高二线治疗PFS,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,OS,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,分层：中止Oxa为基础的一线治疗yesvsno,PFS,Slide23,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,分层：复发时间6mosvs6mos,PFS,OS,Slide24,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,2线抗VEGF药物治疗CRC患者相关研究结果,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,Taberneroetal.LancetOncol.2015May;16(5):499-508,RAISE研究：Ram+FOLFIRI二线治疗CRC患者（PFS）,PresentedByHowardHochsterat2018ASCOAnnualMeeting,结论1,本随机2期研究显示IC方案增加抗VEGFR2药物雷莫芦单抗（Ram），可提高患者PFS，HR=0.65针对2线治疗KRAS野生型CRC患者该研究样本量与统计设计与真实情况一致(拒绝原假设）联合Ram增加了毒性，主要体现在口腔粘膜炎，腹泻和中性粒细胞减少。需要调整剂量（mICR）本研究结果与其他其他VEGF药物研究结果相似，Bev(TML研究），阿柏西普(VELOUR研究），雷莫芦单抗（RAISE研究）,分层因素显示，FOLFOX化疗过程中疾病进展，以及距离最后一次治疗的时间对于预后有意义1.在oxa为基础的化疗方案进行过程中疾病进展（yesvsno)2.复发距离最后一次治疗时间的长短(1),诱导治疗,维持治疗,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,入组标准,年龄大于18岁ECOGPS0-1病理确诊RAS野生型转移型结直肠腺癌无法完全切除转移灶没有进行过进展期肿瘤系统治疗（允许接受过奥沙利铂为基础的辅助结束12个月后复发患者纳入）依据RECIST1.1评估转移灶骨髓抑制状态，肝，肾功能可耐受,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,研究终点/统计设计,主要终点：10个月PFS率（10m-PFS),目的证实B组（Pan单药）疗效非劣效于A组（5-FU/LV+Pan），224名患者随机分至两组。预期A组10m-PFS=50%接受10m-PFS最大降低15%，即B组=35%单侧一类错误（error）=10%二类错误（error)=90%预期脱落率=15%,零假设：B组VSA组单侧90%置信区间HR预计界值为1.515，如果HR上限超过界值，即拒绝假设。,次要终点：安全性；应答率及应答时间；总生存时间（OS）；患者报告结果（PRO）,探索型终点：肿瘤标志物（PRESSINGPanel1)；血清/血浆标志物,Slide8,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,分组流程图,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,患者基线情况,Primaryendpoint,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,主要研究终点,Slide11,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,PFSA组显著优于B组结果,A组mPFS13.0m,B组mPFS10.2m,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,亚组分析,Pan优势,5FU/LV+Pan优势,Slide13,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,最佳疗效BOR,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,DOR,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,安全性数据：维持治疗期间AE,PresentedByFilippoPietrantonioat2018ASCOAnnualMeeting,结论,RAS野生型mCRC患者在应用4个月FOLFOX+Pan治疗后，维持治疗使用5-FU/LV+Pan方案疾病控制率明显优于单药Pan。亚组分析未发现5-FU/LV+Pan维持治疗的优势人群两治疗组安全性都处于可控范围在患者中止奥沙利铂为基础方案治疗后，5FU/LV+Pan可以成为患者维持治疗的选择之一。正在进行的平行研究可能可以为个体化治疗患者，提供更加优化的维持治疗方案。,Slide4,PresentedByFotiosLoupakisat2018ASCOAnnualMeeting,Slide10,PresentedByFotiosLoupakisat2018ASCOAnnualMeeting,Slide11,PresentedByFotiosLoupakisat2018ASCOAnnualMeeting,PresentedByFotiosLoupakisat2018ASCOAnnualMeeting,为何VALENTINO研究可能改变临床实践,至今为止5FU+Pan并非维持治疗的常规方案但是这个研究结果显示5FU+Pan联合治疗PFS优于单药Pan治疗HR=1.55-2,中位PFS延长3mos也有更强的毒性,主要内容VEGFRvsEGFR从过去到未来Oral3504:一项随机II期研究：ICR用于贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后的K-ras野生型晚期CRC患者（E7208）-Oral3505:VALENTINO研究：RAS野生型mCRC患者一线FOLFOX+PAN治疗后5-FU+PAN或PAN单药维持治疗的比较EGFR介入时机-Abstract3508FIRE-3更新最终OS及PP人群分析-Abstract3509VOLFI研究：FOLFOXIRI+PanVSFOLFOXIRIAbstract3510REVERSE研究-Abstract3511抗EGFR治疗的临床前基础来自中国的研究Poster3521:Tailor研究Poster3537:FRESCO研究亚组,Design,2018ASCOposter3508,Poster3508：FIRE3研究更新,1.85%OS事件达到2.PP人群分析,Slide3,2018ASCOposter3508,FIRE-3研究RASwtpp人群分析,RASwt型患者FOLFIRI+CET的ORR明显高于FOLFIRI+BEV，而这种优势在后续也表现出患者OS获益。,Slide5,2018ASCOPoster3509,Abstract3509VOLFI研究,RR率,mFOLFOXIRI+PanvsFOLFOXIRI一线治疗RAS野生型mCRC患者的一项随机2期研究,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,FAS人群分析PFS未见明显统计学差异,VOLFI:whatnext?,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,Abs3510REVERCE研究生物指标分析,主要终点：总生存(OS)80%以上的概率两组相似(HR0.8-1.25)对照组(C-R组)的预期中位OS为12个月需180例受试者以观察132例事件次要终点：至治疗失败时间(TTF)、无进展生存(PFS)、客观缓解率、疾病控制率、不良事件和QOL探索性液体生物标志物分析(T*1前后)因招募缓慢于2016年9月中止入组2013年11月-2016年9月期间来自29个研究中心的共计101例患者接受随机分组最终分析(81例事件)的数据截止日期是2017年8月,临床试验编号UMIN000011294ShitaraK,etal.2018ASCO-GIAbstract557.,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,OSR-C组显著优于C-R组,相较于瑞格菲尼(R)，西妥昔单抗(C)治疗后会诱导更多的新发基因突变，导致OS获益低于野生型,R-C组治疗前后基因突变,C-R组治疗前后基因突变,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,Abs3511抗EGFR治疗再应用的启示：抗EGFR治疗后进展，耐药克隆呈指数衰减,纳入135名MD安德森中心的患者；对照组来自267/4000患者数据库指数衰减至1/2约需要4-5个月进展时，仅有30%的细胞携带突变基因RAS/EGFR/BRAF/MAP2K1(Siena，Ann.Oncol201739名患者中占36%）为药物再应用（re-challenge）和治疗时机提供了参考依据,Slide12,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,“治疗假期”使治疗敏感型肿瘤细胞重新占领优势地位,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,在CET为基础治疗后或者未使用抗EGFR治疗后的2线治疗应用CET单抗的疗效，一些2期研究结果,PresentedByAlbertoSobreroat2018ASCOAnnualMeeting,我的选择-ByAlbertoSobrero(PoliclinicoSanMatinoIRCCSItaly),我将会更常选择抗EGFR类药物（多加一个药物，RR更高）我将更倾向于选择复发再应用，而不是延长治疗时间我将减少抗EGFR类药物维持治疗（选择压力）我将会考虑把复发再应用抗EGFR类药物作为首选治疗措施建议每6-8个月进行一次液体活检想了解FIREIII和80405研究中复发再应用患者的占比因为诱导治疗，后续治疗将会更加复杂,主要内容VEGFRvsEGFR从过去到未来Oral3504:一项随机II期研究：ICR用于贝伐单抗联合化疗一线治疗进展后的K-ras野生型晚期CRC患者（E7208）-Oral3505:VALENTINO研究：RAS野生型mCRC患者一线FOLFOX+PAN治疗后5-FU+PAN或PAN单药维持治疗的比较EGFR介入时机-Abstract3508FIRE-3更新最终OS及PP人群分析-Abstract3