阿帕替尼临床数据解读西安上市会

阿帕替尼临床研究数据解读,复旦大学附属肿瘤医院 李进,三、总结,目 录,阿帕替尼药物简介1,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦分子式：C25H27N5O4S分子量：493.58作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,1.阿帕替尼说明书,阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期总结中）,阿帕替尼: 胃癌,阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展）,阿帕替尼 : 乳腺癌（总结中），结直肠癌（总结中）,III期（胃癌）研究结束,2014.10,2010.3,II期肺癌研究启动,2004,药理毒理研究开始,阿帕替尼研发历程,Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.,VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用VEGF具有招募调节T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应,VEGF与肿瘤的关系,阿帕替尼高度选择性竞争细胞VEGFR-2的ATP结合位点,阿帕替尼作用机制示意图,Ferrara N,et al. Nature.2005 Dec 15;438(7070):967-74,阿帕替尼作用机制,1. Li et al. BMC Cancer 2010, 10:529 2.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004:64;7099-7109. 3.Mendel DB, et al. Clin Cancer Res, 2003, 9(1), 327-337. 4.Harris PA, et al. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.,阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性,*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用,Data on file.,阿帕替尼对VEGFR2高表达细胞株作用强,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、NSCLC、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。,Data on file.,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼对人胃癌SCG-7901裸小鼠移植瘤的疗效,剂量关系明显，药效明显强于PTK787(Vatalanib),Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼与DCX联合应用对人NSCLC裸小鼠移植瘤的疗效,与多西他赛联用，具有明显的协同作用,Data on file.,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与L-OHP、5-Fu、ADR或DCX联用，药效都明显增强。,Data on file.,阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研究,Tissue Level of YN968(ng/ml),组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。,Data on file.,阿帕替尼临床前安全窗分析,临床前研究结果显示，本品具有一定的治疗安全窗。,注：*，50 mg/kg剂量下，对人胃癌SCG-7901抑瘤率为39.3%；#，临床推荐剂量750 mg,Data on file.,阿帕替尼临床前试验总结,对VEGFR2(KDR)具有选择抑制活性 单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效 联用细胞毒类药物，如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效 口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高 有效剂量下动物耐受性良好,*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。,阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究,研究考察药效学和安全性研究数据，为后续临床研究制定给药方案提供依据,Data on file,健康受试者单次给药,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为1.72.3 h；平均消除半衰期为7.99.4 h，可支持qd给药。,期临床药代动力学研究,患者多次给药,连续给药8天，可达稳态；半衰期为18.6h，性别差异不明显；多次给药后，蓄积不明显。,期临床药代动力学研究,口服给药后，吸收较快 连续给药8天，可达稳态 稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药 多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象 餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大,期临床研究药代动力学总结,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况,期临床疗效研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌I期研究结论,剂量：最大耐受剂量为850 mg, qd药代动力学：支持qd给药，也支持bid给药常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为1-2级不良反应,*：可评估患者为46例,Data on file,开展的期临床研究目录,期临床研究简述,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者（N=135）,分层因素：根据受试者ECOG评分0或1,R,BSC+阿帕替尼750 mg qd（28天为1周期）（N=90）,BSC+安慰剂（28天为1周期）（N=45）,随访至疾病进展,80%中位PFS进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：PFS 次要终点指标：DCR、ORR、OS、QoL和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,研究关键结论：明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7个月 V.S 安慰剂1.9个月不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌期临床研究,主要研究终点: 至疾病进展时间（Time to Progression，TTP)次要研究终点: 总生存期（OS），客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。,研究设计：单臂、随机、开放、多中心研究 肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法,研究目的：评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性 探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案,治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究,两组的ORR及DCR比较：,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,两组的mTTP及mOS比较：,治疗晚期肝细胞癌的期安全性结果,有效性：采用850 mg或750 mg的阿帕替尼治疗晚期HCC患者均具有一定的客观疗效和较好的生存获益，且主要研究终点与索拉非尼亚太注册研究类似；安全性：两个剂量组不良反应相当，不良反应类型与索拉非尼基本一致；III期剂量选择：推荐750 mg作为III期临床研究的剂量组。,治疗晚期肝细胞癌的期结论,阿帕替尼肝癌II期临床研究受到国际认可,入选2014 ASCO poster highlights session,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌试验设计,随机、开放、单中心的试验设计,主要研究终点：客观缓解率（ORR）次要研究终点：疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、生活质量评分（QoL）、安全性,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较,与I期合并后的初步分析,纳入I期500/750mg患者19例一起分析，其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期，因此OS的估算很保守,与I期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,安全性分析,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良事件与阿帕替尼其他适应症试验对比表,有效性：采用500 mg和750 mg的阿帕替尼治疗晚期结直肠癌患者均具有一定的客观疗效和较好的生存获益；安全性：不良反应类型与其他小分子靶向药物基本一致，主要不良事件发生率低。,结论,主要终点: 无进展生存期（PFS) 次要终点: 客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期（OS），安全性,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究,研究设计：随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS,时间（天）,生存率（%）,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS,时间（天）,生存率（%）,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25.,阿帕替尼850 mg qd组3/4级不良反应发生率更低,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌II期研究结论,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850 mg qd vs 425 mg bid有效性：PFS：3.67个月 vs 3.20个月OS：4.83个月 vs 4.27个月 安全性：850 mg qd 3/4级不良反应发生率更低便捷性：850 mg qd 更方便阿帕替尼期给药方案推荐为850 mg qd,Jin Li,etJ Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 （Safety),R,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS(FAS集),FAS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mOS(PPS集),PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,PPS：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS(FAS集),FAS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者mPFS(PPS集),PPS集中，阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,PPS：符合方案集,ASCO 2014.Abstract #4003,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract #4003,治疗晚期胃癌III期研究疗效小结,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的生存期（P0.0149）阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者的无进展生存期（P0.0001）阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组,不良事件组间差异不显著,Data on file,不良反应的新发现-高血压,与疗效存在一定正相关的不良反应：高血压,试验组中出现高血压者与未出现高血压者的mOS分别为255天与142天，二者相差113天，且差异具有统计学意义（P=0.0037）,P=0.0037,高血压的出现与疗效有着明确的关联，出现高血压的患者疗效可能更好。,不良反应的新发现-手足综合征,与疗效存在一定正相关的不良反应：手足综合症,手足综合征的出现与疗效有着明确的关联，出现手足综合征的患者疗效可能更好。,试验组中出现手足综合症者与未出现手足综合症者的mOS分别为304天与142天，二者相差162天，且差异具有统计学意义（P=0.0003）,P=0.0003,不良反应的新发现-蛋白尿,与疗效的关系可能有关的不良反应：蛋白尿,出现蛋白