癌细胞与癌变

THE TUMOR CELL,Breast Epithelial Tumor Cell,第十一章 癌变和癌细胞,潘聪贵州师范学院 化生学院,什么是肿瘤细胞、什么是癌细胞？肿瘤细胞(tumor) 指在致瘤因素作用下，细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，而异常增生的细胞。根据细胞的形态特征和恶变程度可分为：良性肿瘤：生长缓慢，与周围组织边界明显，可去除。恶性肿瘤：癌症(cancer)，生长快、侵润性生长、具有迁移性。目前已成为城镇居民的第一死因。 肿瘤组织由实质和间质两部分构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。,需要弄清的三个问题,一、癌细胞的生物学特征二、癌变的内外机制三、肿瘤治疗的最新研究进展,一、癌细胞的生物学特征,HeLa cancer cells,1、癌细胞的形态特征,核质比显著高于正常细胞，可达1:1；出现巨核、双核或多核。染色体呈异倍体性；线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生；细胞骨架紊乱，细胞形状不规则；细胞表面特征改变，产生肿瘤相关抗体（tumor associated antigen）。,2、生理生化特征,细胞周期失控（具有永生性）具有迁移性（恶性肿瘤细胞）接触抑制丧失去分化现象（比较干细胞）对生长因子需要量降低代谢旺盛线粒体功能障碍可移植性，如人的癌细胞可移植到裸鼠体，形成移植瘤。(建立动物模型),Metastasis.,二、 肿瘤形成的内外机制,恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变。,是指细胞内促进细胞增殖的相关基因，进化上高度保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括：生长因子，如sis；生长因子受体，如fms、erbB；信号转导组分，如src、ras、raf；细胞周期蛋白，如cyclin D；细胞凋亡调控因子，如bcl-2；转录因子，如myc、fos、jun。,内因：1、原癌基因(oncogene),原癌基因产物：生长因子生长因子受体信号转导组分细胞周期蛋白细胞凋亡调节蛋白转录因子,补充：2、癌基因的发现,1966年Rous因发现鸡肉瘤的病原体Rouss sarcoma virus, RSV，获诺贝尔奖。1970s H. Varmus和J. M. Bishop发现RSV中的致瘤基因src与体内的一种基因极为相似，编码胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导。思考：原癌基因与癌基因的区别？c-onc：正常细胞中的癌基因；存在内含子。v-onc：病毒中的癌基因，是连续拷贝的。,原癌基因的类型,3、抑癌基因,定义：抑癌基因是指正常细胞增殖过程中的负调控因子，其产物抑制细胞增殖；促进细胞分化；抑制细胞迁移。最常见的抑癌基因：转录调节因子（控制细胞周期或诱导细胞凋亡）：如Rb、p53。p53是迄今发现的和人类肿瘤相关性最高的基因。作用机理：基因产物（P53蛋白）在G1期检查DNA损伤；如有损伤，就暂停周期，待损伤DNA修复后继续；如修复失败， P53蛋白引发细胞凋亡。,抑癌基因的类型,RB gene,p53 gene,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。1、点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。2、基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。,4、原癌基因的激活,3、DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。染色体易位与脆性位点有关。4、插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。,肿瘤形成的外因,根据其性质分为：化学、生物和物理致癌物三大类根据它们在致癌过程中的作用，可分为；启动剂：可直接改变DNA的成分或结构。促进剂：本身不能诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精可促进膀胱癌的发生，苯巴比妥促进肝癌的发生。完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。,亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。化学元素，如铬、镍、砷。,1、化学致癌物,化学致癌物的作用机理：可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。,（一） 肿瘤病毒逆转录病毒，如：人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、ATLV、HIV、RSV等病毒；乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌（PLC）。 人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。后三类都是DNA病毒。,2、生物性致癌因素,HIV,Herpes Virus,Adenovirus,Mouse Leukemia Virus,（二）、霉菌目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素（aflatoxin）有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。,3、物理因素,（一）、电离辐射辐射致癌的机制：染色体或基因的突变；基因表达改变；激活潜伏的致癌病毒。（二）、紫外线可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，抑制皮肤的免疫功能，诱发皮肤癌、基底细胞癌和黑色素瘤。,三、新治疗研究进展,治疗癌症的传统方法是外科手术、化学疗法和放射疗法，显然这常常不能清除癌症患者的所有癌细胞。目前，大量的临床试验正在测试各种新的抗癌策略(1)免疫治疗法：从血液中纯化未成熟的树状突细胞，暴露与肿瘤蛋白，再重新注入病人，试图建立机体对肿瘤细胞的免疫应答。 前景好，深圳博泰生物已有这方面的产品。,(2)基因治疗法：是通过对一个特定基因的添加、缺失或者改变而对病人的基因型进行修饰的治疗方法。基因治疗法的一个基本思路就是将肿瘤抑制因子(如P53基因)