同源建模ppt课件

同源建模,1,目录,2,同源建模概述及原理,同源建模是使用与目标序列同源的某一蛋白质的实验结构作为模板，对目标序列进行三维结构的预测。,3,使用这种方法有两个前提条件：首先，目标序列的同源蛋白质中某一个或者几个结构已经被解析(x射线或者NMR结构均可)；其次，目标序列与该蛋白质的同源性足够高，一般50以上的同源性能够得到比较合理的构象。原理是序列相似则结构相似,即存在同源关系的两条序列具有相似的结构。特点同源建模是目前从序列预测结构的最切实可行、应用最广泛的一种方法。工具SWISS-MODEL，CPHmodels,同源建模概述及原理,4,用来建立模型的方法主要有三种序列拼接、片段匹配和空间限制。,序列相似度30%序列相似度30%，结合功能，蛋白质一级序列、二级结构或结构域信息,立体化学：Whatcheck程序Procheck程序3D-1DProfile主要是计算残基与周围三维环境的适应性，借用蛋白质反相折叠计算方法Ramachandranplot计算检验,同源建模法分析步骤,确定是否有可以使用的模板,三维模型准确性检验,手工调整多序列比对，重新拟和，构建新的模型,搜寻出已知结构的同源蛋白质作为模板,与已有晶体结构的蛋白质序列比对。,模板选择和序列比对,构建三维模型,5,整体结构模型的优化同源建模得到的结构模型通常含有一些不合理的原子间接触,需要用分子力学、分子动力学和模拟退火等方法消除不合理的接触。,构建三维模型,首先用目标序列的片段搜索旋转异构体数据库得到相似的片段,再从数据库中提取侧链的空间取向,在此基础上构建这段片段的侧链结构。最后利用能量最小化原理进行优化,使目标蛋白质的侧链基团处于能量最小的位置,即具有稳定的构象。,6,开始,同源性对比,选择模板,靶序列与模板结构进行比对,使用模板结构的信息建立靶序列的模型,评价模型,模型满意？,结束,同源建模流程图,7,棒状模型,球棍模型,填充模型,飘带模型,8,分子式：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH,模板,加模板,同源模建确定一对柔性分子相应功能团可能的空间取向,9,同源建模的评价,是评价最普遍的标准，它是目标蛋白与模板蛋白结构之间对应原子间的均方差。,是模型能量方面的评价，用于评价每个残疾之间的相互作用是否在一个合理的范围内。,比较模型和氨基酸一级结构的关系,Verify3D,10,上海交通大学生命科学与技术学院生物信息学实验室魏冬青教授课题组就运用这种方法对细胞色素酶cYP450家族的许多成员进行了同源建模，并以此为基础开展了一系列的酶催化机理、药物设计等相关的研究工作。厦门银祥集团有限公司张志刚应用同源建模的方法，对耐热-半乳糖苷酶的三维结构分子模型进行了成功构建Model-1更接近于该蛋白酶的真实的空间构象,同源建模的应用举例,11,总结和展望,同源建模对于诠释蛋白质序列、结构和功能之间的关系至关重要。同源建模应用广泛，但仍有一些局限，其准确性依赖于模板的质量和关键步骤的准确性。同源建模目前的挑战仍然在与结构模型的优化，既需要寻找更合理的优化方法来使模型接近真是结构而不是模板结构。另外一个挑战在于过度依赖“序列相似，结构相似”的规则，有些蛋白质序列差异大结构却相似，需要分辨这样的“特例”随着计算机硬件和预测方法的发展，同源建模将会在蛋白质设计和计算机辅助药物设