CYPC基因多态性对抗血小板治疗的影响

重要的一定是唯一的吗？CYP2C19基因多态性对抗血小板治疗的影响,内容,CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略,基因多态性,基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。基因多态性的种类： 单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星DNA ,CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷反应多样性,Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.,肝脏代谢活化 (细胞色素P450酶)： CYP2C19CYP3A4/5,ADP receptor (P2Y12),调控肠道吸收ABCB1,CYP2C19不同代谢类型,CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（LOF）、功能完整型（GOF）；CYP2C19在人体中有四种不同的代谢类型：超快代谢型（携带1个或2个GOF等位基因）CYP2C19 *1与*17的杂合子, 或 *17/*17纯合子快速代谢型(携带2个野生型等位基因)：CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）中间代谢型(携带1个LOF和1个野生型等位基因):一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合子；慢代谢型(携带2个LOF等位基因 ):携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）,中国CYP2C19慢代谢型约占13.8%,Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况N=573，慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子*2/*2比例为9.0%,Xie HG. Life Sci 2000;66:175181,内容,CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略,血小板反应多样性的影响因素,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9,CYP2C19基因多态性对氯吡格雷反应多样性的影响仅占5.2%,Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:242734,全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19*2基因多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性。,760例行择期支架植入患者，术前氯吡格雷600mg负荷剂量。出院前后检测残余血小板反应性。,共患病可影响抗血小板治疗的反应性（糖尿病）,Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.,多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应差显著相关。,771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。,共患病对可影响抗血小板治疗的反应性（慢性肾病）,Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46,与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现中/重度慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应性显著降低。,ADP-诱导的血小板聚集,胶原-诱导的血小板聚集,发生率（%）,P=0.001,P=0.004,一项横断面、观察研究，纳入306例接受双联抗血小板治疗的糖尿病患者。患者按照是否有中/重度慢行肾病分为2组。检测患者用药后的血小板反应性。,共患病可影响抗血小板治疗的反应性（肥胖）,Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.,多变量模型发现，肥胖与双联抗血小板治疗反应差显著相关。,771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。,吸烟可影响抗血小板治疗的反应性,Bliden KP,et al. J Am Coll Cardiol.2008 Aug 12;52(7):531-3.,应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者血小板抑制显著增加。,259例行择期支架植入患者，120例正在接受氯吡格雷治疗未应用负荷剂量，另外139例应用氯吡格雷600mg负荷剂量。其中，104例患者目前吸烟，另外155例不吸烟。PCI术后行常规血小板聚集度检测。,2013年最新研究发现：很多影响抗血小板治疗的因素尚未被确定,Frelinger AL 3rd,et al. J Am Coll Cardiol. 2013 ;61(8):872-9.,尽管控制或排除多态性（ CYP2C19, CYP3A5, ABCB1,PON1 ）、依从性差、饮食、吸烟、联合用药（包括PPI和他汀）、饮酒、地域以及治疗前的血小板超敏因素，氯吡格雷在不同个体间的药代学和药效学变化仍较大；目前已经确认的因素在氯吡格雷药代学多样性变化中只占18%，在血小板反应多样变化中占35-65%。,专家观点：遗传因素与非遗传因素共同影响抗血小板治疗的多样性,波兰波兹南医科大学Marta Karaz niewicz-ada、Dorota Danielak和Franciszek Gowka教授，综合评价了截至目前有关氯吡格雷抗血小板治疗反应的遗传和非遗传因素方面的证据：,Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683.,影响抗血小板治疗反应多样性的因素是多方面的，包括遗传因素和非遗传因素（如药物相互作用、共患病、年龄等）。,内容,CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略,CYP2C19基因多态性和抗血小板治疗临床结局的研究结论存在争议,1.硫酸氢氯吡格雷片中文说明书.2011.10.2. Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-18303. Bauer, T,et al. BMJ.2011; 343: d4588.4. Holmes MV,et al.JAMA.2011 Dec 28;306(24):2704-14.,TRITON-TIMI 38研究：CYP2C19基因多态性影响临床结局,TRITON-TIMI 38试验中1477例ACS患者：至少一个CYP2C19失活等位基因携带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升，HR=1.53 95%CI 1.07-2.19,Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62,Meta分析：CYP2C19失活等位基因携带者具有更高的缺血风险,纳入9项研究的荟萃分析显示：接受氯吡格雷治疗的PCI患者，即使仅携带一个CYP2C1919功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。,Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830,2013年最新研究：CYP2C19失活等位基因纯合子不影响患者长期临床结局,冠心病患者出院后1年内，CYP2C192*/2*携带者主要不良心脏事件发生率显著高于非携带者；但出院1年后，这种差异显著降低；出院后第2年， CYP2C192*/2*携带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异,Peng Y,et al. Atherosclerosis.2013;227(1):106-11.,本研究纳入2008年7月到2009年7月间506例冠心病患者，入组时检测患者的CYP2C19基因型。,CURE 研究：氯吡格雷治疗的ACS患者临床获益与基因型无关,无论功能缺失型(LOF) 或功能完整型(GOF)患者：氯吡格雷治疗组的一级疗效终点，在携带者与非携带者之间无显著差异同CURE总体受试人群结果相一致，氯吡格雷治疗组较安慰剂组有显著获益,Par G et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication,研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（CURE）和心房颤动（ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究中的患者进行CYP2C19基因常见的三个等位基因点（*2，*3，*17*）进行基因分型。,ACTIVE 研究：氯吡格雷治疗的房颤患者临床获益与基因型无关,Par G et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication,LOF携带者 vs. 非携带者,GOF携带者 vs. 非携带者,无论功能缺失型(LOF) 或功能完整型(GOF)患者：氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组的临床获益，在携带者与非携带者之间无差异氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组，临床获益与总体受试人群相一致,研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（CURE）和心房颤动（ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究中的患者进行CYP2C19基因常见的三个等位基因点（*2，*3，*17*）进行基因分型。,内容,CYP2C19基因多态性介绍遗传因素在内的多种因素影响血小板反应活性CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在争议慢代谢型患者抗血小板策略,ACCF/AHA 氯吡格雷临床应用警示推荐应对策略,个体患者遗传基因多态性是否与临床结局密切相关尚待进一步明确；目前遗传学检测的实际预测价值很有限，现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功能检测；有一些治疗策略供临床医生参考：增大氯吡格雷用药剂量;或换用其它抗血小板药添加辅助用药,Holmes, DR,et al. J Am Coll Cardiol.2010; 56(4): 321-341.Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683.,增加氯吡格雷剂量可改善血小板聚集抑制,Gurbel PA et al. J Am Coll Cardiol 2005;45 1392-6,“抵抗” = 28% (300 mg)“抵抗”= 8% (600 mg),24小时时血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集),(n=194),3633302724211815129630, -30,-30,-20,-20,-10,-10,0,0,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,80,90,90,100,氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg,患者 (%),A,氯吡格雷600mg不是中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书,CYP2C19慢代谢者，增大氯吡格雷剂量可获得更强的抗血小板聚集作用,Data on file. 2010 Mar,一项单中心、交叉研究，纳入40例健康志愿者（慢代谢者、中间代谢者、快代谢者和超快代谢者各10例）接受氯吡格雷300mg（负荷剂量）+75mg（维持剂量）或600mg（负荷剂量）+150mg（维持剂量）各5天。,氯吡格雷600mg不是中国说明书推荐剂量，处方时请参考产品说明书,换用普拉格雷可进一步抑制血小板聚集，但显著增高出血风险,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制,SWAP研究,TRITION-TIMI38研究,纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例，随机给予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，随访15个月,非CABG相关TIMI大出血,危及生命出血出血,致死性出血,P =0.03,P =0.01,P =0.002,出血发生率（%）,对于部分特殊类型患者，普拉格雷未带来临床净获益,TRITION-TIMI38研究：对于行PCI治疗的中高危ACS患者，普拉格雷显著降低总体主要终点事件率。但亚组分析：对其中有脑血管疾病史的患者，普拉格雷显著有害 (HR=1.54, p=0.04)；对年龄75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,危险比,普拉格雷更优,氯吡格雷更优,RESPOND研究：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限,(N=98)共有4例患者发生5起严重不良反应事件(包括MI、低血压、房颤和心动过缓)，均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血3例，氯吡格雷治疗期间未出现出血事件呼吸困难发生率，替格瑞洛13例 vs. 氯吡格雷4例,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,*P0.0001, P0.001, P0.05,给予一次氯吡格雷300mg负荷后无反应者，换用替格瑞洛可比高剂量氯吡格雷实现更高效、稳定的血小板抑制,氯吡格雷无反应=血小板聚集率基线聚集率 治疗后聚集率 10%,PLATO研究：换用替格瑞洛可显著降低心血管事件风险，但大出血风险显著增加,ARR=绝对危险度减少，RRR=相对危险度减少，NNT=需要治疗的人数(即为挽救一个患者免于发生严重不良结局事件，需要治疗具有发生此类危险性患者的总人数；NNT越小说明治疗对患者越有利)。,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-1057.,氯吡格雷,替格瑞洛,氯吡格雷,替格瑞洛,致死性颅内出血发生率,非CABG相关大出血,%,%,P =0.02,P =0.03,1/9186,1/9235,90%,16%,研究共纳入症状发生24小时内的ACS患者18624例，随机分