章 血液循环药

,第四章 血液循环系统药,第四章 血液循环系统药 强心苷：洋地黄毒苷、地高辛、毒毛花苷K、G 心脏药 抗心律失常：奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺 促凝血药：VK、酚磺乙胺、氨甲苯酸与 促抗凝血药 氨甲环酸、安特诺斯 抗凝血药：肝素、枸橼酸钠、华法林 抗贫血药：铁制剂（硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、G铁等）,血循环药,第一节 作用于心脏的药物 第二节 促凝血药与抗凝血药 第三节 抗贫血药,第一节 作用于心脏的药物,1.直接兴奋心肌（强心苷）,3.通过调节影响心功能（拟AD药）,2.影响cAMP 的代谢而引起强心（咖啡因）,毛地黄 ( foxglove ) 颠茄 ( deadly nightshade ) 地高辛 ( digoxin ) 阿托品 ( atropine ),一.强心苷：(Cardiac Glycosides),1.化学结构 强心苷=糖 苷元（配基),甾核、不饱和内酯环葡萄糖、稀有糖,2.糖,2.构效关系,(1)苷元：是强心苷作用的关键部位 C3位羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效 C14位羟基（强心必需) C17位不饱和内酯环（打开，被饱和失效） 甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高 作用加强 ） 毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效 洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效 稀有糖 : 在体内维持的时间长,（心脏收缩增强使每搏输出量增加，使心动周期的收缩期缩短，舒张期延长，有利于静脉回流，增加每搏输出量。 增加充血性心力衰竭的心输出量。 正性肌力作用使心脏体积缩小，导致心壁张力降低，从而使耗氧量减少。：,(1)加强心肌收缩力（正性肌力作用）,3.药理作用,强心苷与Na+-K+-ATP酶特异性结合 酶活性被抑制（20） 胞内Na 胞外Na与胞内Ca2+交换 胞内Ca2+ 激活心肌胞收缩 装置 心肌 。,（治疗量）,中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒(心律失常）细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发激活,（过量）,Na,Ca2+,正性肌力机理：,强心苷,衰心心输出量,衰心 心收缩力 心输 交感N张力 外阻 恶性循环，心输进一步减少,肾上腺素？(+)1 收缩传导心率,心输出量,压力感受器反射性,表现： 心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax) 左室功能曲线左移、上升（见图）,对心功能不全患畜的作用是减慢窦性心率（负性心率）和减慢房室冲动传导（继发血液动力学的改善和反射性降低交感N活动、增加迷走N张力的结果）（负性心率可被阿托品阻断：称强心苷的迷走N依赖作用）。,(2)减慢心率和房室传导（负性心率作用）：,心肌耗氧因素,强心苷,作 功,耗氧量,衰心工作效率 ,室壁张力 T=P(室内压）R(心室半径） 心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间 心率,不变,强心苷 血循环 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性,肾素-血管紧张素醛固酮系统,(3) 对肾脏的作用,正常动物收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少， 心衰病动物强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加应用:充血性心衰,房性颤动和室上性心动过速。 （赛马）（种公畜）,(4) 对血管的作用,减慢心率 ，延长PR间期，缩短QT间期，导致ST段偏离，这是中毒作用的早期症状,与中毒者呕吐，体重减轻等同时出现。,（4）对心电图的影响：,改变（APD）,改变（ERP）,4.药理作用 兽医临床：充血性心力衰竭,心律失常(cardiac arrhythmia) :心脏自律性异常/ 冲动传导障碍起心动过速、过缓/心律不齐。 症状：心房纤维性颤动、心房扑动、房 快速型 室性心动过速或早搏 心律 治疗：奎尼丁、普鲁卡因胺、异丙吡胺 失常 症状：房室阻滞、窦性心动过缓等 缓慢型 治疗：阿托品、肾上腺素类药物,二抗心律失常药(Antiarrhythmic Drugs),1. 自律性 2. 传导 或3. 延长ERP（有效不应期）或使相邻细胞 ERP均一 4. 减少后除极和触发活动,（一）药物抗心律失常四种机制,类 钠通道阻滞药，据阻滞钠通道程度分a.b.c三亚类 a类 适度阻钠，减慢传导；轻度阻钾延长复极： 奎尼丁、普鲁卡因胺 b类 轻度阻钠，传导略减慢/不变，加速复极： 利多卡因，苯妥英钠 c类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮 类 -肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 类 延长(动作电位时程)的药物：胺碘酮、索他洛尔 类 钙拮抗药：维拉帕米 其他类 腺苷,（二）抗心律失常药的分类,（三） 抗心律失常药 a类药奎尼丁（quinidine） 1918生物碱（金鸡纳树皮） （一）药理作用： 1.奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻滞Na+内流 降低自律性（ 4相除极速度， 阈电位） 减慢传导（ 0相Na+ 内流， 0相上升速度、幅度） 延长ERP 2.抑制Ca2+内流负性肌力作用 3.阻滞K+通道，减少K+外流延长APD和ERP 4.阻断受体和M受体（静注引起低血压和心动过速）,一.药理作用 特点： 1.作用弱于奎尼丁 2.电生理同奎尼丁（ 自律性，传导，相对延长ERP） 但代谢产物有明显的III类药物特性 3.对室性心律失常较好 二.临床应用 1.室性心律失常（早搏、心动过速等）危急病例 2.室上性心律失常不如奎尼丁,普鲁卡因胺(procainamide),Ib类药利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼电生理特点：1.轻度阻Na+ ,促K+外流 2.相对延长ERP 3.用于室性心律失常（窄谱）,一.药理作用 1.降低自律性（ 4相坡度， 室颤阈值） 2.传导性 治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高 K+减慢传导 细胞外K+低时促K+外流致超极化 加快传导 消除折返 心肌梗死区能减慢传导 消除折返 3.ERP相对延长,利多卡因（lidocaine）1963,一.药理作用 同利多卡因，轻抑Na+，促K+ 1.自律性（最大舒张期电位，4相坡度） 2.相对延长ERP：APD ERP 3.传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞） 二.临床应用 1.室性心律失常 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导） 2.其它：抗癫痫、治疗外周神经,苯妥英钠（Phenytoin Sodium）,(四).药物选择 （讲） 1.窦性心动过速：受体阻断(维拉帕米) 2.房性早搏：受体阻断药(维拉帕米、地尔硫卓、I类) 3.心房扑动、心房颤动：转律用(奎尼丁)（宜先用强心苷）、 胺碘酮；减慢心室率用受体阻断药(维拉帕米、强心苷) 4.阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、受体阻 断药、强心苷）；慢性（强心苷、奎尼丁） 5.室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮 心肌梗死急性期利多卡因；强心苷中毒苯妥英钠 6.阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、 7.心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺,（一）血液凝固系统（瀑布学说）（两条途径） 1 外源性系统（损伤组织） 2 内源性系统（血管壁损伤） 凝血因子、 凝血因子、 凝血因子、* 凝血E原凝血酶 纤维Pr原纤维Pr 交联纤维Pr凝块,第二节 促凝血药与抗凝血药 一促凝血药 Coagulant,1影响凝血因子的促凝血药：VK和酚磺乙胺。2抗纤维蛋白溶解的促凝血药：6-氨基乙酸 、氨甲环酸和凝血酸。3作用于血管的促凝血药：安特诺新。,VK是合成 II、 、的必需物质,（二）常用促凝血药,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子 II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,氢醌型维生素K 环氧型维生素K,维生素K vitamin K 药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶,Vit.K,+,肝素,-,(抗凝血酶III ),1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。 如维生素K缺乏：生长、怀孕、哺乳期、胆汁分泌障 碍、肠道炎症、慢性腹泻、胃肠手术后患畜。 2.长期内服广谱抗生素、新生幼畜出血。 3.口服过量水杨酸类等所致出血 4.出血性疾患如抗凝血性杀鼠药中毒：反刍动物饲喂甜苜蓿引起双香豆类中毒和磺胺喹恶啉中毒。家禽球虫病拉血粪时可配合治疗。,临床应用,氨甲环酸 tranexamic acid,凝血：竞争性阻断纤溶酶原与纤 维蛋白结合（结构类似赖氨酸）,抗纤维蛋白溶解药,临床应用 1.纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血 2.一般出血不要滥用 不良反应 1.胃肠道反应 2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓 3.视力模糊、嗜睡、 低血压,氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid,抗纤溶，但抗纤溶 活性低于氨甲环酸 临床应用同氨甲环酸 不良反应较轻,酚磺乙胺（止血敏）(Etanmsylate) 药理作用：增加血小板数量、聚集和粘附力，促进凝血活性物质的释放，增强毛细血管抵抗力及降低其通透性作用。 应用：各种出血，如手术前后止血，消化道出血等。 安特诺新（安络血）（Adrenosin） 促毛细血管收缩，降低毛细血管通透性增强断裂毛 细血管断端回缩作用。,主要影响凝血E和凝血因子形成的药物：肝素和香豆素类、体内抗凝。体外抗凝血药：枸橼酸钠，用于体外血样检查的抗凝。促进纤维Pr溶解药：对已形成的血栓溶解：链激E、尿激E、组织纤溶E原激活剂。抗血小板聚集药：如阿司匹林、双嘧达莫、右旋糖酐等，用于防血栓形成。,分为四类：,二 .抗凝血药 Anticoagulation 凝血酶间接抑制药,肝素 heparin,肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏,药理作用 1.增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII-Iia 复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等,2.高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用 3.降血脂作用,肝 素,+,HCII,肝素HCII复合物,+,Iia,肝素 HCII-Iia 复合物,HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放.,临床应用 血栓栓塞性疾病弥散性血管内凝血心血管手术、心导管检查、血液透析体外血液样品抗凝 不良反应 出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白 2. 血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关 3. 其他: 如骨质疏松和自发性骨折（孕畜）发热等,枸橼酸钠 (Sodium Citrate) 2.5%-4%体外抗凝血。,香豆素（维生素K拮抗药） 华法林 warfarin 药理作用：体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机 制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血 因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,抗血小板药 Antiplatelet Drugs 阿司匹林 aspirim 抑制血小板功能减少血栓素A2（TXA2）的生成,链激酶、尿激酶,生物技术药物 促纤维蛋白溶解药,药理作用： 构成血红蛋白、肌红蛋白、组织酶系如过氧化酶、细胞 色素c等的必需元素。 体内过程 吸收: Fe3+需还原成Fe2+方可被肠道吸收 转运、分布、贮存：铁进入体内后与各种转运铁的蛋白结 合转运贮存 。临床应用 ： 缺铁性贫血如慢性失血性贫血； 营养不良、妊娠、小动物发育期引起的缺铁性贫血。,第三节 抗贫血药 Antianemia Drugs 铁制剂 Iron Preparation,不良反应 1. 胃肠道反应；便秘、黑粪 2. 慢性铁中毒 制剂特点 硫酸亚铁 为Fe2+，吸收良好 枸橼酸铁铵 为Fe3+，吸收差 富马酸亚铁 为Fe2+，含铁高 右旋糖酐铁注射液（常用于哺乳仔猪）,四氢叶酸 N5,10-甲烯四氢叶酸 二氢叶酸,丝氨酸转羟甲基酶,二氢叶酸还原酶,dTMP合成酶,dUMP,dTMP,叶酸类 folic acid 药理作用： 参与氨基酸和核酸合成 叶酸缺乏 巨幼红细胞性贫血,维生素B12 vitamin B1