（医学PPT课件）肺动脉高压诊治进展

,*;,肺动脉高压诊治新进展,2ndWHOPHEvian1998,3rdWSPAHVenice2003,4thWSPHDanaPoint2008,5thWSPHNice2013,诊疗指南不断更新,肺动脉高压的血流动力学定义,PAWP15mmHg,平均PAP25mmHg,PVR3Woodunits,PAP:肺动脉高压;PAWP:肺动脉楔压;PVR:肺血管阻力,PH的定义,PAH的定义,平均PAP25mmHg,HoeperMM,etal.JAmCollCardiol2013;62:D42-50.,肺动脉高压的最新分类方法,1.动脉性肺动脉高压1.1特发性PAH1.2遗传性PAH1.2.1BMPR21.2.2ALK1,ENG,SMAD9,CAV1,KCNK31.2.3未知1.3药物和毒素诱导的1.4相关因素的1.4.1结缔组织疾病1.4.2HIV感染1.4.3门脉高压1.4.4先天性心脏病1.4.5血吸虫病1肺静脉阻塞性疾病和或肺毛细血管瘤1新生儿持续性PH(PPHN)2.左心疾病所致肺动脉高压2.1左室收缩功能异常2.2左室舒张功能异常2.3瓣膜病2.4先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻,3.肺部疾病和或缺氧所致肺动脉高压3.1COPD3.2间质性肺病3.3其他混合性限制性和阻塞性肺疾病3.4睡眠呼吸障碍3.5肺泡低通气障碍3.6慢性高原病3.7发育不良性肺病4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.多因素机制不明的肺动脉高压5.1血液病：慢性溶血性贫血,骨髓增生性疾病,脾切除5.2系统性疾病:结节病,肺组织细胞病,淋巴管肌瘤病5.3代谢性疾病:糖原储积症,戈谢病,甲状腺疾病5.4其他:肿瘤压迫,纤维素性纵膈炎,慢性肾衰,节段性PH,SimonneauG,etal.JAmCollCardiol2013;62:D34-41.,COPD:慢性阻塞性肺病;CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;LHD:左心疾病;LV:左心室,肺动脉高压病因分类（中国）,ChinJCardiol.2007,35(3).251-254,ChinJCardiol.2007,35(3).251-254,PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）,症状，体征，提示肺高压的病史,通过病史，体征，风险因素，ECG，X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血气分析，HR-CT考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病）,超声心动图符合肺高压表现?,不太可能是PH,考虑其他原因或复查,确诊左心系统或肺部疾病?,没有严重PH/RV功能障碍的征象,有严重PH/RV功能障碍的征象,V/Q灌注扫描不符合（unmatched）灌注缺损?,治疗潜在疾病,转诊给肺高压专家中心,可能是CTEPHCT血管造影，RHC加PA,RHCmPAP25mmHg,PAWP15mmHg,PVR3Woodunits,特殊诊断学检查,考虑其他原因,否,否,CTEPH:慢性血栓栓塞性肺高压;DLCO:一氧化碳弥散量;ECG:心电图;HR-CT:高分辨率CT;mPAP:平均肺动脉压;PA:肺动脉造影;PAWP:肺动脉楔压;PEA:肺动脉内膜切除术;PVR:肺血管阻力;RHC:右心导管;RV:右心室;V/Q:通气/灌注比,PH诊断流程（2015ESC/ERSguidelines）,病情评估与随访,病情评估与预后判断,AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.,表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).,AdaptedfromMcLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.,建议考虑多个指标来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确定治疗目标,表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访）(+=一项研究,+=两项研究,+=三项研究,+=四项或更多项研究).,病情评估与预后判断,病情严重程度分级,2015ESC/ERSGuidelines,重视右心功能评价,肺动脉高压与右心功能,对右心功能的研究不如PAH的其他方面PAH时后负荷的升高是右室适应性及最终导致右心衰的主要原因超声心动图和心脏MRI是应用最广泛的评估右室的预后指标心脏MRI是比超声心动图更适合用于右心及相关结构的影像学检查手段，因为可以提供三维数据和影像重建优化右心容量负荷、PAH特异性治疗对右室的影响还知之甚少,MRI:核磁共振;PVR:肺血管阻力;RV:右室/右室的,右室解剖：正常与PAH的比较,正常,PAH,ChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.,LV120mmHg,RV,LV,PRV,厚度,张力,冠脉灌注压+O2需求量=供/求比,右室张力RV:右室/右室的,生物能量学改变(缺血，线粒体重构),神经激素和免疫激活,PAH右室功能障碍的病理生理学,Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.,PAH,右室压力超负荷,右室壁张力,心肌重构肥大；基质重构右室收缩力升高,遗传决定因素,适应性重构(微调Ees/Ea),适应不良性重构,扩张和衰竭,心律失常,缺血,Ea:动脉弹性;Ees:心室弹性;RV:右室,两种右室重构模式比较,Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.,BNP:脑钠肽;CPET:心肺运动试验;NT-proBNP:N末端脑钠肽前体;RV:右心室;RVEF:右室射血分数;VA:心室动脉,IPAH与PAH-CHD的右室适应性比较,与IPAH相比，艾森曼格综合征患者的CI更高，mRAP更低(即使mPAP更高)1,1.ChinKM,etal.CoronArteryDis2005;16:13-8.2.BristowMR,etal.Chest1998;114:S101-6.,mPAP升高,PAH-CHD右室能够适应=预后更好,代偿2:右室壁增厚右室轻度扩张,IPAH右室无法适应=预后更差,失代偿2:右室扩张右室衰竭,CHD:先天性心脏病;CI:心脏指数;IPAH:特发性PAH;mPAP:平均肺动脉压;mRAP:平均右房压;RV:右室/右室的,右心大小和右心功能的评价,在常规临床实践中，UCG是右心评价的主要手段但是，MRI评价右室重量、右室容量、RVEF的最准确方法此外，MRI还可以定量分析：回流容积增强延迟(局灶性瘢痕)心肌应变,冠脉灌注,肺搏动RVEF和TAPSE是心室动脉配合度的标记物，但不是心室收缩力的标记物,Vonk-NoordegraafA,etal.JAmCollCardiol2013;62:D22-33.,MRI:核磁共振;RV:右室;RVEF:右室射血分数;TAPSE:三尖瓣环收缩期运动幅度,反映右室功能的指标,超声心动图,右房面积1右室面积1TAPSE1,2Tei指数3右室面积变化分数2三尖瓣返流的程度2心包积液4下腔静脉塌陷率2上腔静脉血流速度模式2左室偏心指数2右室充盈压5,右室射血分数6右室每搏输出量右室重量右室容积1右心导管检查右房压7心脏指数8生物标记物N末端脑钠肽前体9肌钙蛋白T10,GrnigE,etal.DMW2010.2.GhioS,etal.IntJCardiol2010.3.TeiC,etal.JAmSocEchocardiogr1996.4.RaymondRJ,etal.JACC2002.5.UtsunomiyaH,etal.JAmSocEchocardiogr2009.6.vandeVeerdonkM,etal.JACC2011.7.McLaughlinVV,etal.Circulation2002.8.DAlonzoGE,etal.AnnInternMed1991.9.NagayaN,etal.JACC1998.10.TorbickiA,etal.Circulation2003.,超声心动图,TAPSE:三尖瓣环收缩期运动幅度,心脏MRI、超声心动图和RHC的右室特征比较,Vonk-NoordegraafAandSouzaR.AmJCardiol2012;110:25S-31S.,-没有用+可能有用,+有用+非常有用,CMRI:心脏核磁共振成像;RHC:右心导管;RV:右室/右室的,起始治疗,肺高压诊治指南2015,2015ESC/ERSguidelines:Updatetotreatmentalgorithm,GaliN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.GaliN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.,循证医学的治疗原则一般治疗和支持疗法,GaliN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.,在医疗人员的监督下进行运动训练(I-A)社会心理支持(I-C)避免过度激烈的躯体活动(I-C)避免妊娠(I-C)流感和肺炎球菌免疫接种(I-C),一般措施和支持疗法,口服抗凝剂:IPAH,遗传性PAH和服用食欲抑制剂导致的PAH(IIa-C)APAH(IIb-C)利尿剂(I-C)吸氧(I-C)地高辛(IIb-C),专科转诊(I-C),急性血管反应性试验(对于IPAH为I-C级)(对于APAH为IIb-C级),开始使用获得批准的PAH靶向用药,血管反应性阴性,FCI-IIICCB(I-C),持续阳性(FCI-II),持续使用CCB,否,血管反应性阳性,是,APAH:疾病相关的PAH;CCB:钙通道阻滞剂;FC:功能分级;IPAH:特发性PAH,PAH病理学的三条通路,HumbertM,etal.NEnglJMed2004;351:1425-36.,cAMP:环磷酸腺苷;cGMP:环磷酸鸟苷;ERA:内皮素受体拮抗剂;ET:内皮素;PDE-5:磷酸二酯酶-5;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;PGI2:前列环素;SMCs:平滑肌细胞,内皮素通路,一氧化氮通路,前列环素通路,内皮细胞,内皮细胞,内皮细胞,血管收缩增殖,血管扩张抗增殖,血管扩张抗增殖,内皮素1,一氧化氮,前列环素,国际上获批治疗肺动脉高压的靶向药物,波生坦(Tracleer)2001美国2002欧洲,依前列醇i.v.(Flolan)1995美国2001欧洲,曲前列尼尔i.v.或s.c.(Remodulin)2002美国2005欧洲,2013Macitentan(Opsumit)曲前列尼尔口服制剂(Orenitram)美国Riociguat(Adempas),伊洛前列素吸入剂(Ventavis)2004美国2003欧洲伊洛前列素i.v.(Ilomedin)仅在新西兰获得批准,2009曲前列尼尔吸入剂(Tyvaso)他达拉非(Adcirca),西地那非(Revatio)2005,贝前列素(Careload)2007,*其他欧洲国家正在审批这些疗法的审批情况各国各异，某些适应症可能在您的国家还没有获得批准。请在处方前参考您们本国的完整产品说明书,安立生坦(Letairis美国;Volibris欧洲/加拿大)2007美国2008欧洲,依前列醇i.v.(Veletri美国和欧洲;Caripul加拿大和意大利;依前列醇ACT日本)2012美国,瑞士*VolibrisEU/Canada)2007US2008Europe2012China,Treprostinili.v.ors.c.(Remodulin)2002US2005Europe2014China,中国获批治疗PAH的药物,循证医学的治疗原则获得批准的初始PAH治疗药物,黄色:以患病率和死亡率作为主要终点的随机对照研究，或全因死亡率降低(预先定义的终点)*证据级别基于研究中绝大多数患者的功能分级(FC)获得批准的仅有:FDA批准(macitentan,riociguat,曲前列尼尔吸入剂);新西兰批准(伊洛前列素i.v.);日本和南韩(贝前列素)EMA的CHMP审批获得正面意见*2013年12月20日获得EMA的批准,GaliN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.,循证医学的治疗原则联合治疗和干预措施,GaliN,etal.JAmCollCardiol2013;62:D60-72.,BAS:球囊房间隔造口术;ERA:内皮素受体拮抗剂;PDE-5i:磷酸二酯酶-5抑制剂;sGCS:可溶性鸟苷酸环化酶激动剂,提高疗效，降低副作用序贯联合：先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物初始联合：在一开始治疗时即联合使用两种药物或两种以上的药物最近发表的一项包括6项RCT研究共纳入858名患者的meta分析显示，与对照组比较，联合治疗减少了临床恶化的风险（P=0.023）,6MWD增加22m，并且mPAP、RAP和PVR下降。,关于联合治疗,29,2015ESC/ERSguidelines:Updatedtreatmentrecommendationsformonotherapy,GaliN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.GaliN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.,2015ESC/ERSguidelines:Updatedrecommendationsforinitialcombinationtherapy,GaliN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.GaliN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.,2015ESC/ERSguidelines:Updatedrecommendationsforsequentialcombinationtherapy,Confidential:forinternaltrainingonly,GaliN,etal.EurRespirJ2015;46:903-75.GaliN,etal.EurHeartJ2016;37:67-119.,提高治疗目标的标准,McLaughlinVV,etal.JAmCollCardiol2013;62:D73-81.,没有哪个指标可以完全单独作为可靠的预后指标,需要综合考虑多个指标，才能得出关于长期结局的可靠预测,6MWD:6分钟步行距离;BNP:脑钠肽;CI:心脏指数;CMR:心脏核磁共振;CPET:心肺运动功能检查;EqCO2:CO2通气当量;FC:功能分级;RAP:右房压;RV:右心室,PAH的难治病例的综合管理,严重PAH:由于严重PAH患者的预后很差，所以采取靶向治疗策略是必要的对于FCIII/IV的患者，可进行初始联合治疗对于内科治疗的疗效不充分的晚期患者，肺移植仍然是一个重要的治疗选择对于等待肺移植的患者，应考虑过渡性治疗手段，如房间隔造口术PAH患者的妊娠:PAH患者妊娠后的母亲死亡率仍很高推荐意见是：PAH患者应避免妊娠,FC：功能分级,HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.,FCIII和IV级PAH患者的生存率很差,FC；功能分级,BarstRJ,etal.NEnglJMed1996;334:296-301.,依前列醇i.v.对严重PAH患者的生存率有益,生存率(%),时间(周),传统疗法(n=40),0,2,4,6,8,10,12,0,20,40,60,80,100,依前列醇(n=41),p0.003,FCIV级PAH患者采取初始联合治疗的潜在作用,KempK,etal.JHeartLungTransplant2012;31:150-8.,基线,基线,第4个月,第4个月,依前列醇+波生坦(n=23),依前列醇(n=46),p=0.0001,-4817%,-2917%,依前列醇(n=46),p=0.07,依前列醇+波生坦(n=23),FC：功能分级,PAH与肺移植,虽然近来取得了很多进展，但是，对于相当一部分患者来说，PAH仍然是一种进展性疾病对于预后不良的患者来说，执行最佳治疗策略是必要的肺移植仍然是重度患者的一个重要的治疗选择器官供体有限，进而限制了移植的可行性，因此我们强调早期转诊的必要性,HumbertM,etal.Circulation2010;122:156-63.HoeperMM.EurRespReview2011;20:297-300.,接受肺移植的患者生存率显著改善,YusenRD,etal.JHeartLungTransplant2013;32:965-78.,ISHLT登记研究数据显示的肺移植受者的Kaplan-Meier生存曲线，不同时代的曲线(移植时间介于1988年1月-2011年6月),0,20,40,60,80,100,生存率(%),年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,1988-1995(n=5953;患者数=518)1996-2003(n=12654;患者数=169)2004-6/2011(n=21256;患