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临床药理学,张广钦,njzhanggq,第1章概论及临床试验概论,临床药理学（clinicalpharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。发展历史：临床药理学发展的主要原因：1新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理2药物不良反应的严重性3合理用药的需要,主要目的：1药物的临床评价2合理用药研究范围：1新药的临床评价2治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）目的:(1)确定新药的治疗方案(2)预防性治疗中血药浓度监测,维持稳定的血药浓度(3)防止治疗指数小的药物发生毒副作用(4)药物中毒病人的判断,3临床药代动力学4遗传因素、老年及婴儿等因素5药物代谢6药物的反应及毒副作用7药物对疾病的治疗作用及其机制,临床试验,一、药物临床评价1.病人的选择2.临床试验终点的选择二、临床试验设计的四项原则1.无效假设第类错误：假阳性误差第类错误：假阴性误差2.对照原则平行对照组间对照交叉对照组内和组间交叉对照3.随机原则,4.双盲及安慰剂原则（1）安慰剂的作用：避免假阳性检测临床试验方法的灵敏度（2）安慰剂的治疗作用和副作用适应症：1.新药试验中作阴性对照。2轻度精神忧郁的治疗。3不需要药物治疗的病人。4慢性疾病。禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细菌感染病人等三、临床试验样本估算（1）固定样本（2）序贯设计四、临床试验分期共分4期,I期临床试验,目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1人体耐受性试验2药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。,II期临床试验,目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。,1.II期临床试验应符合四R原则：,代表性(representiveness):试验抽样应符合总体规律。重复性(replication):研究结果经得起重复检查。随机性(randomization):分组应符合随机分配原则。合理性(rationality):试验设计要合理。,2.药效评定标准,一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈显效好转，合计计算有效率。,3.不良反应评价,A型：由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可预测，与剂量有关。发生率高，死亡率低。B型：与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。,4.试验记录和数理统计,III期临床试验,II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。,IV期临床试验,即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容：1扩大临床试验2特殊对象临床试验3补充临床试验,对新药认识的阶段性,一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。,血浆药物浓度与药效,第2章血浆药物浓度及监测的临床意义,一、血药浓度与药效相关性,药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：剂量-血药浓度-药效个体差异个体内差异剂型及给药途径疾病状况疾病情况药物相互作用药物相互作用,1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率,地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。,2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变,异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。,3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性,二、血药浓度与药效的无相关性,击中就发动药物有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药等,血药浓度监测,一、靶效应、靶浓度,靶效应临床药物治疗的终点药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。靶浓度药物治疗的中间性终点靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。,二、靶浓度的测定,适用于下列情况：1.找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3.药物的治疗指数很小；4.新药的临床试验,三、血药浓度监测的局限性,1血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物；受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可明显影响药效；同一剂量服用后，药效却不同。,1游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法超离心法超滤法凝胶滤过法,药物与蛋白结合取决于：药物与蛋白质的亲和力药物浓度蛋白质浓度结合部位上是否有其它物质存在。,1唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：取样方便血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。,四、血药浓度测定的适应范围,1为新药建立合理的治疗方案2预防性治疗药物的血药浓度监测3治疗指数小的药物的血药浓度监测4治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5药物口服吸收不规则6疑有耐药性发生,治疗药物监测（TDM）,一、TDM的目的和意义给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要TDM1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.药物代谢的个体差异大，或呈非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.需要长期服用的药物6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物,三、TDM的方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法,四、TDM的注意事项1测试技术和方法必须具有高灵敏性2血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3必须掌握好采药时间4目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5有些药物的代谢产物具有活性6药物的旋光性7样本必须及时测定。,第3章临床药物动力学基础,药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。,一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorptionofdrug),药物吸收方式：简单被动扩散易化扩散主动转运胞饮等,影响药物吸收的因素：药物的转运方式药物的理化性质给药途径剂型吸收部位的血流状况药物浓度,1.1消化道吸收(gastrointestinalabsorption),口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收从小肠吸收从直肠吸收,影响消化道吸收的主要因素：药物的理化性质剂型食物胃肠道的功能状态首过效应药物的相互作用,1.2非消化道吸收(Non-GIabsorption)静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药,2.药物的分布(distribution),a组织血流量b蛋白结合率：c体内特殊屏障:血脑屏障胎盘屏障,3.药物的生物转化(biotransformation),主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：转化成无活性代谢物无活性药物转变为有活性的代谢物将活性药物转化为其它活性物产生有毒物质,4.药物的排泄(excretion),肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率胆汁排泄,二、药物动力学基本概念,1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel),X0给药量,K消除速率常数,机体,1.2二室模型(two-compartmentmodel),X0,K10,K12,K21,V1,V2,2.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数,2.2零级速率（zero-orderrate)药物得消除速率在任何时间都是恒定的，与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K0积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数,2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km为米氏常数，Vm为最大速率当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vmc/Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。),一房室模型,1.单次静脉注射c=c0e-ktlgc=lgc0t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KV,二房室模型,单次静脉给药c=Ae-t+Be-tlgc=lgBt/2.303Lgcr=lgAt/2.303t1/20.693/t1/20.693/,三、药物动力学的基本参数及意义,1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0Vd的计算：VdX0/c0(V外推)VFX0/.AUC(V面积)Vss=V1+V2+(V稳态)在一室模型中，V外推V面积V稳态在二室模型中，V外推V面积V稳态,意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。,体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。Vd分布情况35L药物主要分布在循环系统中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)1020L分布在细胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)40L分布细胞外液异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)100200L分布深部组织氯丙嗪20(2-20L/kg),2.清除率（Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV总清除率CLs=CLr+CLh+CLotherCLr肾清除率；CLh肝清除率。,3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）K表示单位时间内体内药物消除的速率。K值具有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2)一级消除：t1/2=0.693/K零级消除：t1/2=c0/2K0K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.,4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)Ka是反映药物吸收快慢地一个指标。F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。,四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence),1生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。绝对生物利用度以iv给药作对照相对生物利用度以标准制剂作对照2生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性。,其它药代动力学参数计算一房室模型,1.iv持续给药c=(1e-kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=,K0,KV,2.口服给药c=(e-Kte-Kat)tmax=lgCmax=e-Ktmax,FX0Ka,V(KaK),2.303,KaK,Ka,K,FK0,V,多剂量给药,1.iv多剂量给药,达稳态时,0t,平均稳态血药浓度,css=,X0,VK,负荷剂量,L=,X0,1e-K,累积因子,R=,css,c1,=,1,1e-K,2.口服多次给药,cn=,(,(,稳态时,css=,(,e-Kt,1e-K,e-Kt,1e-K,),平均稳态血药浓度,css=,FX0,VK,第4章药物处置及转化(Dispositionandbiotransforationofdrugs),一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相第二相药物氧化反应、还原反应、水解结合的代谢产物酶酶（脂溶性）（水溶性）,一般情况下生物转化使药物降低生物活性有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥苯巴比妥可待因吗啡心得安4羟心得安无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物CTX醛磷酰胺,1.药物代谢第一相（氧化反应）phaseImetabolism,1.1微粒体中的药物代谢(CYPmediatedbiotransformation)氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448,药物经P450酶系作用，转化为毒性代谢物，造成肝损伤,药物,a.自由基、氧基、亲电子基,p450,自由基、氧基,脂质过氧化,膜破坏,释放酶类,溶媒体酶释放,亲电子基,共价结合,肝受损和死亡,b.芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。C.与肝细胞的大分子结合,还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。,1.2非微粒体药物代谢(Non-CYPbiotransformation)在胞浆或线粒体中氧化反应：乙醇脱氢酶单胺氧化酶还原反应和酯解作用,2.药物代谢第二相（结合反应）(PhaseIImetabolism:conjugation),2.1葡萄糖醛酸化反应2.2甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸谷氨酸与对氨基水杨酸2.3乙酰化反应2.4甲基化反应去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用下，甲基化为甲肾上腺素。2.5硫酸盐形成反应双氢雌酮、雌酮,二、肝脏对药物的清除(drugclearancefromtheliver),肝脏对药物的萃取率（E）:E=流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝内在清除率；Fu是血中游离药物的百分比。,CaCv,Ca,Fu.CLint,QL+Fu.CLint,1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(ahigh-extraction-ratiodrug),这类药物的萃取率E0.7。CLintQL上面公式可简化为：CLH=QL,萃取的药物主要是：非结合型红细胞中的药物结合型的药物此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等,对高萃取率药物的影响：血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。当血浆蛋白结合率非结合型药物Vd由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延长。,2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(apoor-extraction-ratiodrug),肝脏对药物萃取率相当低，ECLint上面公式简化为：CLH=fu.CLint血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。,根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素,肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系,0.5,1,实际肝清除率CL,QL/CLint,I:QLCLint低萃取率药物,三、首过效应(First-passmetabolism),1肝首过效应药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环首过效应取决于肝对药物的清除率。取决于QL/CLint的比值。当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率CLH=CLint当QLK20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。,五、药酶诱导(Enzymeinduction),药酶诱导剂类诱导p-450细胞色素酶系巴比妥类p-450b(p450IIA)多环类p-448(p450I)甾体类p-450p,药酶诱导效应的意义：,1加速药物代谢，降低药效巴比妥类苯巴比妥、华发令、双香豆素等2使某些药物转化为毒性产物a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性苯巴比妥增强氟烷、扑热息痛的肝毒性3疾病治疗黄旦病人新生儿高胆红素血症氯霉素引起的灰婴综合症,六、药酶抑制(Enzymeinhibition),对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如双香豆素与苯妥英，可竞争，使血药浓度升高。2.非竞争抑制：如氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的药物浓度。,第5章遗传药理学(Pharmacogentics)一、药物反应和代谢差异与遗传,1种属和种族的差异种属的差异：种族差异：2.遗传因素与环境因素同一民族的个体之间药物的反应有明显的差异。,二、遗传变异的基本控制,从遗传角度看，遗传变异的基本控制可分为单基因遗传和多基因遗传.1.单基因遗传由一对等位基因(allele)变异而产生的遗传改变。大多数药物反应的差异都受单基因调控。单基因遗传按孟德尔德的分离规律和自由组合规律传递，可分成纯合子和杂合子等不同的基因型。,显性遗传(dominantinheritance)：显性基因（A）控制的遗传性状在纯合子(AA)和杂合子(Aa)中都能表现出来。隐性遗传(recessiveinheritance)：隐性基因（a）控制的遗传性状只在纯合子(aa)中才能表现出来，而在杂合子不能表现。,不完全显性遗传(incompletedominantinheritance)：杂合子德表现处于(AA)和(aa)之间。AaAaAAaAAaaa显性遗传患者患者患者正常隐性遗传正常正常正常患者不完全显性遗传正常轻患轻患重患,单基因遗传的特点：家族性强在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。如异烟肼,单基因遗传又可分为常染色体和性染色体遗传常染色体（autosomalheridity)a:显性遗传患者基因常为杂型，病变有较大可变性，有些基因子代可显现，也可隔代重现。恶性高热、耐香豆素遗传缺陷。b:隐性遗传纯合子发病，杂合子不发病。异奎胍羟化反应的变异、乙酰化多态性、美多酚的氧化代谢缺陷,性染色体遗传（性联遗传,X-联,X-linkedheridity）a:显性遗传女性获得显性基因机率高于男性一倍，发病率较高。如耐VD3的遗传缺陷。b:隐性遗传由于男性只有一条X染色体（Y染色体短小，没有相应的等位基因），所以男性发病率高于女性，而女性常为有病基因的携带者。如色盲,2.多基因遗传由位于一个或多个染色体上的二或二对以上的非等位基因共同决定遗传特性。多基因遗传特点：每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果；基因之间无显性和隐性之分；数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。人群分布呈正态分布虽有家族性，并不按孟德尔规律传递.,三、药物代谢的遗传多样性（对药动学的影响）,1羟化反应的遗传变异1.1异奎胍的4位羟化反应正常代谢者，尿中异奎胍与其代谢物比值21。此缺陷者，欧洲人为9，中国和日本人为1。,1.2S美芬妥因（MP）羟化代谢的遗传多态性美芬妥因与异奎胍虽然都具有羟化反应，是由各自的p-450同工酶催化基因调控，但却是完全独立的两个体系。MP的遗传缺陷慢代谢者，在中国人中比西方人高得多，所以更具要临床意义。,1乙酰化反应得遗传变异快乙酰化者慢乙酰化者2琥珀胆碱水解作用得变异3乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶的多态性,四、药物反应的遗传多样性,1红细胞中葡萄糖6磷酸脱氢酶的遗传缺陷GGSHNADP谷胱甘肽还原酶G-6-PGSSHG6PD6-PGNADPHHb.Fe3+磷酸戊糖通路高铁血红蛋白还原酶Hb.Fe2+,GSH:保护多种细胞蛋白质及酶系中的-SH的氧化，从而稳定细胞膜防止溶血。Hb.Fe3+:红细胞稳定性减少，脆性增加，出现急性溶血反应此缺陷为X-联不完全显性遗传。,2恶性体温过高症3急性间断性卟啉沉积症4耐香豆素遗传缺陷5.耐维生素D的遗传缺陷,第9章受体药理学,1.受体学说1.1占领学说1.2速率学说1.3诱导契合1.4异位变构2.药效与受体2.1药效与受体密度2.2受体敏感性的调节向上调节（增敏或超敏）向下调节（耐受性）,5受体密度与敏感性：f=DR/Rt=D/(D+KD)D=fKD/(1-f)设f0.5,D=KD正常动物中受体占领率为90，f=0.9/1=0.9.D=0.9KD/(1-0.9)=9KD在增敏动物中，Rt增加40，所产生的生物反应相同。DR=0.9,f=0.9/1.4=0.64.D=0.64KD/(1-0.64)=1.8KDRt增加40，药效增加400；产生相同药效药量仅需正常药量的1/5.,二、激动剂,1.KD,K1DR=K2DR,RT=R+DR,R=RTDR,当E=,1,2,Emax,则KDD,2.pD2,pD2,=,-lg(Dmax/2),pD2=-lgKD,=Dmax/2,亲和力常数K=,K1,K2,=,1,KD,3.激动剂的量效曲线,C,50,100,反应,KD,lgC,50,100,药效,三、拮抗剂,1.竞争性拮抗剂的强度pA2,设D为激动剂配基，A为拮抗剂配基,R+D,DR,KD,RT=R+DR+AR,=,=,E,Emax,当A0时,D,KD+D,在无拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为D0在拮抗剂存在下，产生相同反应的激动剂浓度为DA,D0,D0+KD,=,两侧取倒数,1,KD,D0,=,1+,AKD,DAKA,+,KD,DA,KD,D0,=,KD,DA,(,A,KA,+1),以DR表示,DA,D0,剂量比，以B表示拮抗剂浓度，KB,=,KA,1,DR=1+BKB,pA2,=,lgKA,=lg,1,KA,2拮抗剂的pAx,拮抗剂竞争性质的判断：,以x表示,DA,D0,x1,=,Ax,KA,lg(x-1)=lgAxlgKA,-lgKA=pA2,lgAx=pAx,lg(x-1)=pA2pAx,以x=10代入,pA2pA10=lg9=0.95,凡竞争性抑制,pA2pA10,之差在0.95左右。,竞争性抑制，使曲线右移，Emax不变，KD增加。,3非竞争性拮抗剂,特点：,（1）与受体结合力强,（2）解离速力为0,（3）增加激动剂浓度不能置换拮抗剂,E,Emax,=,D(1-Ri),D+KD,非竞争性拮抗剂,使Emax下降，KD不变。,4部分激动剂,E,Emax,=,DR,RT,