药科大生物药剂学课件第十章-多剂量给药

1,LOGO,BoWang,AssociateProfessorofPharmaceutics,DepartmentofPharmaceutics,ChinaPharmaceuticalUniversity,2,LOGO,11-1简介11-2多剂量给药的动力学研究11-3多剂量给药后稳态血药浓度的表征11-4多剂量给药后药物体内的累积10-5首剂量和维持剂量,Chapter11多剂量给药药物动力学,3,LOGO,11-1简介,一次用药(iv,po,im),由ADME决定的血药浓度,药理作用与有限的作用时间,在许多疾病的临床治标中，为有满意的(最大的)临床效果，需要：,仅可能长的作用时间；,在不产生过大的血药浓度波动或药物累积的前提下，血药浓度超过最小有效血药浓度或维持治疗血药浓度之内,(理想)血药浓度,vs.疗效,4,LOGO,抗生素,强心剂如digoxin,抗癫痫药物如phenytoin,激素,超过最小有效血药浓度,狭窄的有效血药浓度范围,Table11-1.Normalrangeofthetherapeuticlevelsofsomedrugs,5,LOGO,能达到持续药理作用的给药方式：,静脉滴注,调控k0,多剂量给药方案amultiple-dosingregimen,选择(i)给药剂量(afixeddose),与(ii)给药频率(thetimeintervalbetweendoses,t),time,startatt=0,t,2t,3t,X0,X0,X0,X0,6,LOGO,11-2多剂量给药的动力学研究,线性动力学,重叠原理Principleofsuperposition,假设在连续用药时前次的用药对以后给药后的药物动力学不产生,1.多次静脉注射的动力学,asingleivbolusinjectionofone-compartmentdrug,7,LOGO,multipleivbolusinjection,1stdose,2nddose,3rddose,8,LOGO,nthdose,等比级数,9,LOGO,因此,在第n次t中,kel(t1/2)tn,X0Vd,10,LOGO,Cn,max,Cn,min,11,LOGO,(1),(2),多剂量函数,(3),CnCss,steady-statelevels,达稳态后血药浓度或稳态血浓,rateofoutput=rateofinput,12,LOGO,(4),2.多剂量给药后血药浓度经时函数表达式,asingleivbolusinjectionofone-compartmentdrugs,multipleivbolusinjectionofone-compartmentdrugs,(X0,Vd,kel),(X0,Vd,kel,t,n),13,LOGO,单次给药的药动学公式？,A.静注给药,one-compt.drugs,two-compt.drugs,B.以一级吸收为特征的口服给药,one-compt.drugs,two-compt.drugs,li:相关过程的表观一级速度常数,14,LOGO,singledosing,multipledosing,(1)ivbolusinjection,iv,A.one-compt.drugs,s.d.,m.d.,s.s.(n),B.two-compt.drugs,15,LOGO,(2)oraldosing,po,A.one-compt.drugs,s.d.,m.d.,s.s(n),B.two-compt.drugs,s.d.,m.d.,s.s.(n),16,LOGO,11-3多剂量给药后稳态血药浓度的表征,1.单室模型药物(t,X0)稳态血药浓度最大值和最小值,A.iv,在一个t内,C0:首剂量给药后的初始浓度,17,LOGO,B.po,(forwardtopage19),18,LOGO,在一固定的t内,19,LOGO,(forwardtopage17),t,20,LOGO,2.多剂量给药达稳态后在一个t内AUC,(1)s.d.,(2)m.d.,因此,21,LOGO,t,(3)稳态时计算一个内t的AUC,梯形法trapezoidalrule,22,LOGO,(4)生物等效性研究工作中采用多剂量给药方法,单次给药，速释产品,正常健康受试志愿者,单次,随机分配给药,相隔清洗期(washoutperiod)的交叉给药方式,缓释产品,除了应进行单次给药的生物等效性研究之外，还须进行多剂量给药的生物等效性研究工作以便于验证体内的生物等效性,病人已经接受药物(如激素替代)治疗,在无会中断药物治疗的清洗期情况下，可同时进行多剂量给药的生物等效性研究工作,23,LOGO,ProductA,ProductB,Multiple-dosingbioequivalencestudycomparingthebioavailabilityofdrugproductBtothebioavailabilityofdrugproductA.ThearrowrepresentsthestartoftherapywithdrugproductB.,24,LOGO,优点：,i)患者可自身做对照;,ii)患者能维持最低血药浓度；,iii)多次给药后样品中药物浓度水平较高，有利于提高分析准确性,缺点：,i)耗时以便达到s.s.,ii)有时需要较多的样品以便确认s.s.,为确认多次用药后已达稳态,通常要连续三天测定Cmin(或Cmax),先决条件：,(长期)药物体内处置应符合线性动力学,25,LOGO,3.平均稳态血药浓度或平均坪浓度,themeanplasmalevelatsteadystate,26,LOGO,注意:,27,LOGO,28,LOGO,1)one-compartmentdrugs,A.ivbolusinjection,B.podosing,2)two-compartmentdrugs,A.ivbolusinjection,29,LOGO,B.podosing,Insummary,30,LOGO,31,LOGO,32,LOGO,33,LOGO,4.重复给药达稳态时体内药量平均值,维持剂量(dose/dosageinterval),34,LOGO,即重复给药达稳态时体内药量平均值等于维持剂量的1.44t1/2倍.,即重复给药达稳态时体内药量平均值等于以消除半衰期为时间单位内所使用剂量的1.44倍.,35,LOGO,steadystate,5.血药浓度达到稳态平均血药浓度的某一分数或比例所需的时间,36,LOGO,1)多剂量给药第n个t中平均血药浓度,atheoreticalconstant,定义,n=1,n,37,LOGO,2)血药浓度达到稳态平均血药浓度的某一分数或比例(fss)所需的时间,one-compt.drugs,i)iv,38,LOGO,ii)po,39,LOGO,与给药途经无关,n,kel(t1/2),及t血药浓度达到稳态平均血药浓度的某一分数或比例(fss)所需的时间,nt是达到一fss所需的时间,t是给药间隔,40,LOGO,回忆:ivconstantinfusion,nt(inmultipledosageregimens)ort(inivinfusion),t1/2和fss决定,皆是达到fss所需时间,与X0,t,和n无关,Table11-2.nttoreachafraction(fss),quasi-steady-statelevels,41,LOGO,11-4多剂量给药后药物体内的蓄(累)积Drugaccumulation,singledosagevsmultipledosage,达稳态时药物在体内的蓄(累)积程度,蓄(累)积系数(因子)(R),R定义,在给定的X0和t条件下,R是在达到稳态后任一时刻浓度与第一个t内相应浓度之比,(1)ivbolusinjection,42,LOGO,(2)po,43,LOGO,与给药途经无关，蓄积系数(R)仅由k1/2和t决定，不受X0与n和影响无关,44,LOGO,10-5首剂量loadingdose和维持剂量maintenancedose,回忆:ivconstantinfusion,4.32t1/2,C95%Css,XL=CssVd,Css,k0=CssCL,1.简介,45,LOGO,nt=4.32t1/2,fss=95%,1stt,2ndt,3rdt,X0Cn,全效?,部分药效?,无效?,X0t,46,LOGO,首剂量(Loadingdose),维持剂量(Maintenancedose),负荷剂量,ivinfusion,首剂量XL,减少药物起效时间(即产生最小有效浓度MEC所需的时间),在尽可能短的时间达到MEC；或在1stt内就产生疗效同时确保安全性,MEC,维持剂量XM,在使用首剂量后,采用(一系列)维持剂量来维持首剂量所产生的疗效,k0,ivinfusion,解释:使用XL在经过4t1/2后对由XM所决定的平均稳态血浓无影响,47,LOGO,2.多剂量给药方案设计中首剂量(XL)、维持剂量(XM)和t的估算(pages244-248),XL,XM,t,有效性与安全性,(1)Method1(pages244-248),根据有效血浓范内的最小或目标血药浓度计算XL,XM,t,minimumeffectiveconc.(MEC),effectivetherapeuticconc.,A.ivbolusinjection,疗效,在1stt内,minimumtoxicconc.(MTC),48,LOGO,在使用XL后，如果按照固定的t，反复使用XM,假设,或令,49,LOGO,B.podosing,如假设,因为kelka,Insummary,i)Ift=t1/2,(ivandpo),(t7t1/2(ka),50,LOGO,eg,adrugwithahalf-lifeof6hrsisgivenfourtimeaday.,51,LOGO,ii)Iftt1/2,eg,t1/2=0.5hr,t=4hr,iii)Iftt1/2,noresolutionforXL,eg,adrugwithahalf-lifeof7daysisgivenonceaday.,Averylonghalf-lifemaynotbeagoodcharacteristicforatherapeu