时辰药理学与临床合理用药

第十一章时辰药理学与临床合理用药,第1节概述第2节时辰药理学对药动学的影响第3节时辰药动学对药效学的影响第4节时辰药理学的临床应用秦皇岛市第一医院临床药学王莉wangli197305,第1节概述,时辰药理学（chronopharmacology）：研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学，源于20世纪50年代,是时间生物学和药理学的分支。,生物节律是生命活动的基本特征，其中最主要的是昼夜节律,2017年诺贝尔生理学或医学奖发布了,这个奖项被授予名美国科学家，以表彰他们在研究生物钟运行机制方面的成就。评审委员会在声明中说：“（他们的）发现解释了植物、动物和人类如何通过调节生物节律，与地球旋转实现同步。”,子午流注：人体气血盛衰一日之间存在变化规律,重要活性物质时辰性:乙酰胆碱和组胺02时肝脏胆固醇合成02时心肌缺血主峰612时次峰1824儿茶酚胺、肾素67时血管紧张素、醛固酮68时胃酸14时至次晨2时血小板双相聚集性69时,主要研究内容时辰药动学时辰药效学,时辰药动学：研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响研究药动学参数的昼夜节律变化时辰药效学：研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用相同剂量，给药时间不同，机体的反应性会有差别，即药效存在差别,时辰药理学主要特点:在有机体与自然环境协调统一下考虑药物作用。,主要研究目的:根据药物疗效、毒性及其代谢的时间节律选择最佳用药时间，充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应。,第2节时辰药理学对药动学的影响,一、机体节律性对药物吸收的影响,一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化,茶碱：9点用药与21点用药比较，前者血中药物浓度的tmax显著缩短，Cmax明显升高，但是t1/2和AUC在两种服药时间没有差别,二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响,血浆中蛋白具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物，药物分布、药效也有可能产生昼夜节律性,第2节时辰药理学对药动学的影响,三、机体节律性对药物代谢的影响,肝血流量、肝药酶代谢有昼夜节律性环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝脏代谢酶活性最低的时间段(明期)最长，酶活性最高时间段(暗期)最短，与人睡眠持续时间和药物动态结果相一致。此外，此类药物代谢活性的昼夜节律性大概与肾上腺皮质激素的节律性相关联。,第2节时辰药理学对药动学的影响,四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响,肾血流量、尿的pH有昼夜节律性水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。庆大霉素的排泄也存在昼夜节律。,第2节时辰药理学对药动学的影响,第3节时辰药动学对药效学的影响,机体节律性不只对药动学方面有影响，对药物的效果、毒性也有影响茶碱：使用一天给药一次的缓释剂，晚饭后给药；HMG-CoA还原酶抑制剂：晚间给药降低血清胆固醇作用强，晚饭后服药是合理的,第4节时辰药理学的临床应用,一、肾上腺皮质激素等与时辰药理学,皮质激素：全天剂量在皮质激素分泌峰值（8:00）左右一次给药，所引起的副作用低于等量多次用药皮质激素一日剂量分两次用药（午前一次占全天量的3/4-2/3），优于一日一次用药,降糖药：糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，上午10时作用最强，而下午较弱。,二、心血管疾病与时辰药理学,人的血压有昼夜波动，其规律是6:0012:00维持在较高水平，峰值在10:00左右，然后逐渐下降，下午3-6时，再次升高，直到午夜至凌晨2-3时，血压降至一日中的最低谷状态；高血压病人根据24小时动态血压可分为勺型、非勺型、反勺型、超勺型高血压。,为有效、平稳控制血压，峰前给药效果最好!勺型高血压服用每日1次的长效抗高血压药时以晨7时左右为最佳服用时间，服用中短效的降压药，要注意最后一次服药时间不宜太迟，应在下午3-4时左右服药。,勺型高血压应用抗高血压药不宜在睡前或夜间服用，以避免血压(舒张压)于夜间的睡眠中过低导致组织灌注不全而诱发缺血性脑卒中，尤其是老年人。非勺型高血压，服药时间应根据个人情况调整，一般要在血压出现高峰前1-2小时服药。,心绞痛发作有昼夜节律性，发作高峰时间均在上午612时，这一期间冠状动脉血流明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时最易发生心绞痛，故上午用药比下午用药更有效,研究证明，硝酸酯药在午前使用可明显扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，治疗心绞痛，而在午后使用同剂量的硝酸酯药则无法扩张冠状动脉。所以心血管病患者最好在晨起时或起床后马上服用。硝酸甘油扩张血管作用和抑制心电图异常效果在早上强大(6时左右给药效果佳)，下午弱小(15时左右给药效果差)，间歇给药(夜间不用药)可对抗心绞痛发作，而持续用药则无效！,三、哮喘的治疗与时辰药理学,哮喘发作的昼夜节律：23:00-06:00最严重呼吸道对抗原敏感性高，呼吸道对乙酰胆碱和组胺敏感性高，血清糖皮质激素水平低，血中肾上腺素水平下降，呼吸道交感神经张力下降,哮喘的治疗时间肾上腺素：作用最强4:00和9:00，作用最弱16:00和20:00异丙肾上腺素：7：00给药疗效最好肾上腺糖皮质激素：清晨到午前用药2受体激动剂：可采取晨低夜高的给药方法茶碱类药物：可采取日低夜高的给药剂量。治疗量与中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。,四、抗肿瘤药物与时辰药理学,肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性。根据肿瘤的昼夜节律特点调整用药可极大提高抗肿瘤药的疗效以及显著降低其毒副作用,癌症病人使用的免疫增强剂干扰素，上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应，如改在晚间用药，则不良反应几乎不发生而疗效不减；晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性，即在一天中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞数要比其他时刻更多；正常人体组织对化学药物毒性的耐受程度也存在着时间差异性；掌握和利用肿瘤与机体对药物反映的时间规律，可以获得最优化的治疗方案。,总结,生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用(提高疗效、降低毒性)有重大意义。应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。,治疗目的与药物作用原理提高口服药物生物利用度降低药物不良反应发生频率,口服药物的最佳服用时间,适宜早晨服用的药物,(1)肾上腺皮质激素：晨起服用可避免对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质抑制较轻，不良反应少。(2)抗抑郁药：抑郁症患者常表现暮轻晨重，氟西汀、帕罗西汀等宜于晨服。(3)降压药：由于血压呈昼夜节律性波动，白天血压高于夜间，治疗高血压时要将白天过高的血压降至正常。(4)质子泵抑制剂：泮托拉唑、兰索拉唑等PPI早晨服用1片，如需一日2次，可在睡前加服1次。(5)泻药：硫酸镁晨服可迅速在肠道发挥作用。,适宜餐前服用的药物,(1)胃黏膜保护药：硫糖铝、胶体果胶铋、胶体次枸橼酸铋等空腹服用使药物充分作用于胃壁。(2)健胃药：龙胆、大黄宜于餐前10min服用，促进食欲和胃液分泌。(3)促胃肠动力药：甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利莫沙比利宜于餐前吃，利于促进胃蠕动和食物排空(4)助消化药胰酶肠溶片应饭前一小时服,使其快速通过胃而入小肠中起效。,适宜餐前服用的药物,(5)降糖药：磺酰脲类降糖药如格列喹酮、格列吡嗪等宜餐前30min服用，促胰岛素分泌剂诺和龙宜餐前15-20min服用。(6)抗骨质疏松药：为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，口服双膦酸盐如阿仑膦酸钠、帕屈膦酸钠等宜在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少30分种之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时和清早起床前服用，否则会增加发生食道不良反应的危险。,适于餐中或进食服用的药物,(1)抗糖尿病药：阿卡波糖应随第一口饭吞服，格列美脲于第一次就餐时服。二甲双胍在餐中或餐后服用，减少胃肠道刺激。(2)助消化药：胃蛋白酶合剂应在吃饭时同服,以使它与胃中食糜充分混合而起效;酵母片应饭前或饭时嚼碎服,以使其内的干燥酵母菌体中所含丰富的营养物质(如维生素,糖类,氨基酸和无机盐类等)充分溶出而被人体吸收;(3)抗骨性关节炎药：氨基葡萄糖进餐时或饭后服用可减少短暂的胃肠不适。,适于餐中或进食服用的药物,(4)利胆药：熊去氧胆酸于早、晚进餐时服用，可减少胆汁胆固醇的分泌，有利于结石中胆固醇的溶解。(5)抗血小板药：噻氯匹定宜于餐时服用，可提高生物利用度并减轻胃肠道不良反应。(6)抗心力衰竭药：卡维地洛对充血性心衰者必须餐时服用，以减缓吸收，降低体位性低血压的发生。(7)减肥药：奥利司他随进餐时服用，可减少脂肪的吸收率。,适宜餐后服用的药物,(1)非甾体抗炎药：包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬等，为减少对胃肠的刺激，大多数应于餐后服(2)维生素：口服后主要由小肠吸收，空腹服时药物被迅速吸收入血，致使维生素在血液中的浓度增高，尚未被人体利用之前即经过肾脏通过尿道排出体外，使药效明显降低(3)H2-受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁等于餐后服比餐前服效果为佳，这是因为餐后胃排空延迟，有更多的抗酸和缓冲作用时间。(4)利尿药：氢氯噻嗪、安体舒通餐后服用可增加生物利用度。(5)抗酸药：氢氧化铝、碳酸钙等抗酸药空腹服用的药物立即自胃排除，故应在餐后1.5h服用。,适宜睡前服用的药物,(1)催眠药：苯巴比妥、地西泮等催眠药宜睡前服用(2)平喘药：哮喘多在凌晨发作，睡前服用沙丁胺醇氨茶碱、二羟丙茶碱(喘定)，止喘效果更好，但氨茶碱宜早上服用，毒副作用最小。(3)血脂调节药：辛伐他汀、氟伐他汀等睡前服，缘于肝脏合成胆固醇峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。(4)抗过敏药：苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、赛庚啶、酮替芬等服后易出现嗜睡、困乏和注意力不集中,睡前服安全并有助于睡眠。,适宜睡前服用的药物,(5)缓泻药：酚酞等缓泻药服后约12h排便，于次日晨起泻下。(6)铁剂：晚8:00左右补充铁剂吸收率高，疗效延长。(7)H2-受体拮抗剂：睡前顿服，可抑制夜间基础胃酸分泌。(8)补钙：骨骼对钙的吸收力度在夜间最大，在临睡前补充钙，能为夜间的钙代谢提供充足的原料，增加血液中钙的浓度，还能减少心脏病、中风、哮喘、肺气肿等疾病的发生。,(1)空腹服用：抗菌药中多数药物的吸收受食物影响，空腹服用生物利用度高，吸收迅速。如青霉素类的氨苄西林、羟氨苄青霉素，头孢菌素类的头孢克洛，喹诺酮类的诺氟沙星、环丙沙星等，大环内酯类的红霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。(2)不受食物影响：一些抗菌药物的服用时间不受食物影响，空腹或进食均可服用，如阿莫西林、舒他西林、头孢克肟、头孢拉定、头孢丙烯、头孢羟氨苄、头孢地尼、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、克林霉素、替硝唑、甲硝唑、氟康唑等。,抗菌药物,(3)与食物同服：一些抗菌药物如匹美西林、头孢呋辛酯、头孢泊肟酯、克拉霉素缓释片、呋喃妥因等于餐后服用或与食物同服，可增加生物利用度，减少不良反应；抗真菌药灰黄霉素与脂肪餐同服，可促进胆汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人体吸收，提高血浆浓度近2倍。酮康唑、依曲康唑与食物同服，可减少恶心、呕吐反应并促进吸收。,抗菌药物,一般口服药：一日量分23次，于早、晚或早、中、晚饭后0.51小时各服一次。补益药：一般补益药宜饭前服，以利吸收；补阴药宜晚上一次服，可提高疗效。危急重症用药：应及时给药，为保证药力持续发挥，将所需药量酌情分次给予。解表药：应及时给予，以免病邪由表人里；如病情许可，发汗解表药于中午以前阳分时间（约11时）给予，可顺应阳气升浮，有助药力驱邪除病的好处。镇静安眠药：睡前12小时给予。涩精止遗药：早、晚各一次给予。,中药服用时间,截疟药：发作前35小时给予。峻下逐水药：清晨空腹给予。泻下药：遵“日晡人气收降”的理论，入夜睡前给予。但病情重者，不可泥此，当随病情酌定给药时间。止泻药：及时给予，按时再服，泻止停服。润肠通便药：空腹或半空腹服，以利清除肠胃积滞。驱虫药：清晨空腹或晚上睡前给予。生津润