白细胞分化抗原华农.ppt

第七章CD分子和粘附分子,免疫细胞表面有着各种各样的膜分子，包括受体（或配体）、酶、信号转导分子等，统称为细胞表面标记。不同的细胞常有不同的细胞膜分子。对同一类细胞而言，膜分子往往伴随着细胞的发育、分化和活化而出现或消失。CD分子和粘附分子都属于细胞膜分子。,白细胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen）是指白细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。,第一节CD分子,CD的概念：（clusterofdifferentiation）将来自不同实验室识别同一种白细胞分化抗原的单克隆抗体群称为CD单抗；而将该单克隆抗体所识别的白细胞分化抗原称为CD分子。人的CD编号已从CD1命名至CD247。,成单核细胞,成髓细胞,原(始)粒细胞,白细胞分化抗原大都是跨膜的蛋白或糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞浆区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（GPI）链接方式，锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。,用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一白细胞分化抗原归为同一分化群（clusterofdifferentiation，CD），即用CD加同一阿拉伯数字表示。称为CD分子或CD抗原。CD分子指的是与人类细胞发育、分化、活化有关的膜抗原。,二、常用的CD分子（一）T细胞表面的CD分子CD3,CD4和CD8,CD2,CD28和CTLA-4,（二）B细胞表面的CD分子CD79a/CD79b；CD19和CD21，CD40,（三）其他CD分子1.CD95(Fas或Apo-1)与程序性细胞死亡（programmedcelldeath，PCD）密切相关。Fas广泛表达于体内许多类型细胞表面。主要以膜受体形式存在，也可形成可溶性Fas分子。,2.CD178即Fas配体（Fasligand，FasL）主要分布于活化的T细胞表面。FasL亦可分泌或脱落至细胞外，成为可溶性活性分子。Fas结合Fas抗体或FasL细胞凋亡是免疫杀伤细胞的效应机理之一，与多种免疫现象有关。,3.CD16和CD56分子CD16是IgGFc段的低亲和力受体，主要结合IgG1、IgG3。CD56是NK的特异性标志。,第二节粘附分子,泛指介导细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间相互接触和结合的一类糖蛋白。特点：位于细胞表面或细胞基质中的糖蛋白；以配体-受体结合的形式发挥作用；参与细胞的识别、活化和信号转导等,以功能命名：如细胞间黏附分子(ICAM),血管细胞黏附分子（VCAM），LFA-1（淋巴细胞功能抗原1），VLA（迟现抗原）等,一、种类,（一）免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily，IgSF）,指某些蛋白质分子，具有与Ig相似的结构特征，即具有1个或多个IgV样或C样结构域,成员数量庞大。广泛分布于各种细胞，其配体主要是细胞表面的各种粘附分子。主要介导细胞间相互粘附和信号转导，参与机体的免疫应答、炎症和淋巴细胞的分化发育等。,1、CD4和II类分子,表达于TH、TD,功能：（1）与II类分子2或2结合；（2）胞内段传导信号。,2、CD8和I类分子,表达于TC、TS、TCS,功能：（1）与II类分子3结合；（2）胞内段传导信号。,3、CD2和CD58,（1）CD2：胸腺细胞，T细胞，NK细胞；又称LFA2，为T细胞激活的旁路途径,（2）CD58：除T细胞之外；又称LFA3，,二者结合介导细胞粘附。,4、粘附分子,表达在内皮细胞上能与整合素结合的细胞粘附分子。包括：ICAM13、VCAM1和粘膜地址素细胞粘附分子（MadCAM-1)。可表达或诱导性表达在血管内皮细胞上。,例：CD54，CD102，CD50；分别称：ICAM1，2，3。,共同配体：LFA1（CD11aCD18）,ICAM1:造血细胞及非造血细胞；,ICAM2:内皮细胞；,ICAM3:唯一在T细胞和单核细胞上表达，静止白细胞高表达；,功能：介导细胞与其它白细胞的粘附,整合素家族（integrinfamily）主要介导细胞与细胞外基质的粘附，使细胞得以附着而形成整体（integration）而得名。,整合素家族的黏附分子为异源二聚体,分布广泛,（二）整合素,根据链，分为三个主要的家族：1整合素涉及细胞与细胞外基质结合VLA；2整合素涉及白细胞与内皮细胞或其他免疫细胞粘附白细胞整合素；3整合素（细胞粘附素）涉及在炎症部位或血管损伤部位血小板和中性粒细胞的相互作用。,举例：LFA-1（lymphocytefunctionassociatedantigen-1),分子组成：分布：thymocyte,Tcell,macrophage配体：ICAM-1、2、3（表达于APC）功能：参与T细胞与APC或靶细胞的相互作用,（三）选择素家族(selectinfamily),选择素家族（selectinfamily）主要介导白细胞与血管内皮细胞的起始粘附。,家族各成员胞膜外结构域相似，均由C型凝集素（CL）结构域、EGF结构域和补体调控蛋白结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。包括L、P和E选择素三个成员。L-选择素是淋巴细胞归巢受体P、E-选择素介导中性粒细胞的移动,L-选择素是淋巴细胞归巢受体P、E-选择素介导中性粒细胞的移动,1、P-选择素即CD62P存在于内皮细胞和血小板的分泌颗粒中介导白细胞与内皮细胞间的起始粘附,2、E-选择素即CD62E表达于内皮细胞作用：锚定白细胞,3、L-选择素即CD62L介导白细胞粘附、归巢,功能：介导白细胞与内皮细胞结合，参与炎症及淋巴细胞归巢和再循环等过程。,（四）钙粘蛋白家族（钙依赖性粘附分子）与免疫学关系密切的有E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和P-钙粘蛋白，分别主要分布于上皮细胞、神经细胞和胎盘组织。配体：自身同型细胞的钙粘蛋白功能：介导同型细胞间的粘附作用，对组织和器官的发育及完整组织结构的维持起重要作用。,（五）其他黏附分子,外周淋巴结地址素（PNAd）皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）CD44：可表达于多种细胞，包括胸腺细胞、B细胞、粒细胞、巨噬细胞、红细胞、神经细胞、上皮及纤维母细胞等。CD44分子可使淋巴细胞与高内皮微静脉（HEV）结合，移行于血管、组织和淋巴细胞间，与淋巴细胞再循环密切相关，可视为一种归巢受体（homingreceptor，HR），有的T细胞比未受抗原刺激的天然T细胞可表达高水平CD44,二、共同特性,1、分子对：受体配体；,2、一种功能多种分子，一种分子多种功能；,3、双向信号传导，如CD2CD58；,4、在静止白细胞表达少，活化细胞上多；,5、可逆性作用。,三、免疫生物学作用,1、参与免疫细胞的发育和分化；阳性选择和阴性选择,2、参与免疫应答和免疫调节；,3、淋巴细胞的归巢和再循环成熟的淋巴细胞的不同亚群从中枢免疫器官进入外周淋巴组织后，可分布在各自特定的区域，称为淋巴细胞归巢。淋巴细胞在血液、淋巴液和淋巴器官之间反复循环称为淋巴细胞再循环。与淋巴细胞的归巢和再循环有关的粘附分子又称淋巴细胞的归巢受体(如L-选择素、CD44等），可同高内皮小静脉（HEVs）上的相应配体结合。,淋巴细胞定向迁移，分布于淋巴器官和组织的不同部位,胸导管引流,输出淋巴管,血液携带的淋巴细胞经淋巴结中后微静脉内皮细胞（HEVs）间的狭缝进入组织，该过程称作白细胞渗出。一旦进入组织，淋巴细胞可能定居或通过淋巴管内皮进入淋巴循环，淋巴管内的淋巴细胞或经输入淋巴进入引流淋巴结，或经胸导管返回到血液。淋巴细胞循环使血液、淋巴液、抗原进入的外围部位与产生免疫应答的淋巴组织间进行充分的细胞信息传递。,血液携带的淋巴细胞经淋巴结中后微静脉内皮细胞（HEVs）间的狭缝进入组织，该过程称作白细胞渗出。一旦进入组织，淋巴细胞可能定居或通过淋巴管内皮进入淋巴循环，淋巴管内的淋巴细胞或经输入淋巴进入引流淋巴结，或经胸导管返回到血液。淋巴细胞循环使血液、淋巴液、抗原进入的外围部位与产生免疫应答的淋巴组织间进行充分的细胞信息传递。,1、细胞迁移（归巢）基本机制（1）粘附白细胞通过小静脉后被减速，继而在内皮细胞表面滚动直至被遏制，这主要是由粘附分子选择素与糖蛋白分子上的糖基的相互作用所介导。被减速的白细胞有机会对内皮细胞表面的信号分子发生应答。尤其重要的是一大群称为趋化性细胞因子的蛋白质，它们可激活一群带有相应趋化性细胞因子受体的白细胞。激活可上调白细胞整合素的亲和力，然后整合素使得内皮细胞上的粘附分子参与牢固粘附和启动迁移程序。,（2）迁移穿过内皮细胞的迁移是一主动过程，发生在内皮细胞之间的连接处附近。淋巴细胞以液泡形式迁移性穿过内皮细胞，其连接处并未分离。迁移的细胞以伪足伸向基底膜下方和凭借新表达的粘附分子移向内皮细胞下方，与此同时还释放酶，消化胶原和基底膜其他成分，让细胞迁移到组织。一旦到位，白细胞就能对一组新的趋化性刺激物产生应答，使细胞停留在相应的组织。,第一步：选择素与糖类结合使循环中的白细胞减速选择素（E，P，L）的糖类配体可以是相关的几种不同蛋白。如：在淋巴结高内皮小静脉HEV上的Sgp-200，它拥有众多和O相连的糖类，能与淋巴细胞上的L选择素结合，直接使这些细胞进入淋巴结。炎症部位，激活的内皮细胞表达E选择素和P选择素，能与CD15相关联的唾液西化路易斯X寡糖相结合，存在于许多白细胞。选择素相应配体结合循环的细胞在小静脉中流动减慢以接收足够的信号以激活迁移。（若未被激活，则与内皮细胞分开，并重回静脉循环）,第二步：趋化性细胞因子和其他趋化分子激发被拴住的白细胞趋化性细胞因子（Chemokine)是一组小分子细胞因子，约40种，参与细胞迁移、激活和趋化。结合位点：针对特异性受体针对硫酸乙酰肝素一类糖蛋白的糖基附在内皮细胞血管腔的内壁，准备激发被拴住的白细胞。内皮细胞本身也可产生趋化性细胞因子因素：组织，炎性细胞因子，血液动力。组织中细胞也产生趋化性细胞因子并转运到内皮细胞的管腔一侧。,CXC趋化细胞因子受体CXCR1、CXCR2CC趋化细胞因子受体CCR1、CCR2。受体选择性表达在特定的白细胞上，由此决定哪一种细胞对来自组织的信号发生应答。细胞一旦穿过内皮细胞，就能对一组新的趋化性细胞因子进行应答，这些因子引导细胞越过组织进行迁移。,第三步：白细胞上的整合素与内皮细胞上的细胞粘附分子结合体内许多白细胞通过整合素对内皮细胞实施牢固粘附。方式（