中山大学药剂学课件生物药剂学.ppt

第十三章生物药剂学,本章要求：1、掌握生物药剂学的含义、内容；2、掌握药物吸收机制、药物分布特点、代谢及排泄途径，掌握它们的影响因素；,第一节生物药剂学的定义及研究内容,生物药剂学（biopharmaceutics）：研究药物在体内吸收、分布、代谢及排泄过程中药物的剂型因素、机体的生物因素与药效之间关系的一门科学。目的：为评价药剂质量、剂型设计及其制剂工艺、临床合理用药等提供理论依据，从而保证用药的安全性和有效性。核心内容：辨证地研究药物的剂型因素、机体的生物因素与药效三者之间的关系。,剂型因素不仅指注射剂、片剂、丸剂、胶囊等狭义的剂型概念，而是包括了与剂型有关的一切因素：1.药物的类型如酯或盐、复盐、衍生物等。2.药物的理化性质如粒径、晶型、溶解度、溶出速度等。3.处方中所加的各种辅料的性质与用量。4.药物剂型的种类和用法。5.制剂的工艺过程、操作条件等。用药对象的生物因素主要包括：种族、体重、性别、年龄、遗传及生理、病理条件等。,第二节药物的吸收,一、吸收与给药途径吸收：是指药物从给药部位进入体循环的过程。除血管内给药（例如静注给药）不存在吸收外，吸收是药物发挥治疗作用的先决条件。给药途径：口服、舌下给药、直肠（或阴道给药）、皮给药、注射给药（肌注）、鼻粘膜给药等。,二、细胞膜的构造与吸收机理(胃肠道)细胞膜的构造与性质：一种半透性的生物膜，水、一价离子、小分子物质等可以通过膜孔。吸收机理：1、被动扩散：以生物膜两侧药物的浓度差为动力，药物从高浓度侧向低浓度移动的过程。不需要任何载体，不消耗能量。2、主动转运：又称为载体转运，是借助于膜的载体的帮助将药物由低浓度向高浓度区域转运的过程。需消耗能量，有“饱和”现象，且有结构和部位的专属性、有竞争转运现象。,3、促进扩散：促进扩散是借助于载体的帮助使非脂溶性药物从高浓度区域向低浓度区域扩散的过程。不消耗能量，有“饱和”现象、竞争转运现象。4、膜孔转运：人体的小肠上皮细胞膜上的膜孔可使小于膜孔的亲水性小分子物质通过这些膜孔透过细胞膜。如水、乙醇、尿素等，但透过速度很慢，在药物吸收中不甚重要。5、胞饮和吞噬：粘附于细胞膜上的某些药物如蛋白质、甘油三酸酯等，随着细胞膜的内陷而被包入小泡内，即是细胞摄取物质的一种形式。,第三节影响药物吸收的因素,一、生物因素对药物吸收的影响,1、胃肠道的构造及PH值。胃肠道分三个主要部分：胃、小肠、大肠小肠是药物吸收的最主要部位。胃：一些弱酸性的药物能在胃中吸收，尤其是溶液剂型时。大肠中，结肠是蛋白类、多肽类药物吸收较好的部位，直肠近肛门端有丰富的血管，是栓剂和其他直肠给药物的良好吸收部位。胃肠道的PH值从胃至大肠是逐渐上升的。胃PH13、十二指肠PH56、空肠PH67、大肠PH78、胃肠道的PH值只会影响被动扩散的吸收，主动转运很少受PH值的影响。,2、胃排空速度影响因素：（1）空腹与饱腹：通常饱腹时胃排空的速度比空腹时慢。（2）食物的组成与性质。（3）药物因素。（4）其他。3、食物：可造成胃排空减慢以及吸收减慢。4、小肠运动：一般能增加药物的吸收速度和吸收程度。,5、循环系统：（1）血液循环系统，有些药物经过血液循环系统时，肝脏的代谢速度比较快，将受到强烈的药物作用导致生物利用度降低，不能达到疗效，此时应采用其他途径加以解决，如舌下给药，透皮吸收等。（2）淋巴循环系统对脂肪或类似脂肪结构的药物来说，可发挥积极作用，对一般药物作用不大。,6、胃肠道内代谢：胃肠道内含有消化酶，某些药物可能在未吸收之前或吸收过程中，在这些酶的催化下发生降解，从而导致吸收减少，生物利用度降低，此时也因采用非胃肠道途径给药加以解决。7、胃肠道生理病理状况：如腹泻、小肠部分切除的病人。8、年龄、种族、性别等因素,二、剂型因素对药物吸收的影响,1、药物的理化性质（1）油/水分配系数是药物在有机溶媒中和水中的平衡浓度之比，通常记为K。K值大，表明药物的脂溶性大，一般情况下，吸收也较好。K值过大，吸收反而不好。因为药物与类脂质结合强烈，难以向水性的体循环系统运转。当某些药物因其脂溶性过小而吸收不好时，可对其结构进行修饰、增加其脂溶性，改善吸收。如：将红霉素制成红霉素丙酸脂，林可霉素制成氯林可霉素等。,（2）对于酸性药物来说，在胃酸的条件下有利于药物的吸收对于弱碱性药物则小肠的碱性环境下有利于药物的吸收。（3）多晶型：同一药物可因结晶条件的不同而得到不同的晶型，其物理性质以致于生物活性都有所不同。在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，其熵值最小、熔点最高、溶解度最小、化学稳定性最好；其它晶型为亚稳定型，但最终可转化为稳定型。一般来说，亚稳定型生物利用度较高。还有一种非晶型，其溶解速度和溶解度都大，吸收好。故制剂中一般采用亚稳定型和非晶型，并防止其转变为稳定型，以保证药物的吸收与有效。,（4）溶剂化物：即结晶中含有溶剂者，当溶剂为水时即称水化物。形成溶剂化物的药物与原药溶出速度不同。（5）盐型：弱酸或弱碱性药物成盐后，溶解度增加。（6）粒径：粒径减少，表面积增加，溶解度增加。（7）溶解度与溶出速度：直接影响药物的吸收。,2、剂型、辅料以及制剂工艺,（1）溶液剂：一般认为，口服剂型的吸收顺序是：溶液剂混悬剂胶囊剂普通片剂包衣片剂，若溶液剂的粘度过大会降低胃排空速度，减慢药物的吸收，但对主动转运的药物来说，却能增加药物的吸收。（2）混悬剂：混悬剂在吸收前药物颗粒必须溶解，此溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度、溶解速度以及处方中的各种辅料等因素。（3）乳剂：一般是指O/W型乳剂，吸收好，生物利用度高。,（4）散剂：与混悬剂类似。（5）胶囊剂：除有一层胶囊壳外，其它与散剂类似。（6）片剂：是应用最为广泛的一种固体口服剂型，也是最容易发生吸收不好或生物利用度不高的一种剂型。片剂的崩解是药物快速溶出的前提。在片剂的制备工艺过程中，存在很多因素影响片剂的溶出与吸收，尤其是压力的大小对药物的溶出速度有很多影响。在片剂中，其制备工艺、辅料性质（包括包衣及贮存）等都将直接影响药物的吸收。,三、非胃肠道血管外给药的吸收及影响因素：,肌肉及皮下注射：有水溶液型、混悬型及皮下埋植剂。皮下组织内间隙较多，血管较少，故吸收速度和数量很小；但肌肉则具有丰富的毛细血管网和淋巴管网，分子量较小的、脂溶性非离子型药物易于通过毛细血管而吸收，分子量大的药物则通过毛细淋巴管吸收进入血液循环。在研制肌肉注射用的注射剂时，溶媒的选择十分重要。有些难溶性药物常需加入一些溶媒以增加其溶解度，当这种注射剂注入肌肉后，溶媒在肌肉组织内迅速扩散，相当于减少了溶媒，从而使药物析出沉淀成为细小颗粒残留在肌肉组织中。如苯妥因钠肌注后即有类似现象。,第四节药物的分布、代谢和排泄,药物一旦吸收，立刻进入到分布、代谢和排泄的过程。通常将代谢和排泄总称为消除。药物的分布和消除过程对药物的作用的强弱、起效速度、维持时间、毒副作用以及体内蓄积有着重要的影响。一、药物的分布：药物由血液向组织脏器转运的过程。1.表观分布容积：给药剂量或体内药量X0与药物在血浆中的浓度C0的比值。V=X0/C0。V的大小可反映药物在体内的分布情况，若V大，则C0较小，若V小，则C0较大。,2.血液循环及血管通透性：药物的分布是通过血液进行的，血流速度和血流量直接影响着药物的分布速度。这种过程属于被动扩散过程。3.血浆蛋白结合：有些药物一部分能与血浆蛋白结合成为结合型药物，由于其分子量大，不能通过毛细血管壁。若结合率高，则药物疗效降低。只有游离型药物才起作用。4.脂肪组织：尤其是脂溶性药物在脂肪组织中浓度较高甚至蓄积。,5.组织结合及药物蓄积：药物不仅能与血浆蛋白结合，还能与组织中多种成分结合。若连续应用某种组织结合率高的药物，就有可能造成药物在组织上的蓄积，如四环素牙。6.血脑屏障（血液-脑脊液、血液-脑、脑-脑脊液之间的物质交换即药物分布受到限制）、胎盘屏障（母体循环与胎儿循环物质交换即药物分布受到限制）：在这两者之间药物的分布受到某种限制。,二、药物代谢,药物代谢是药物从一种化学结构转变为另一化学结构的过程。都是在酶的作用下进行的，主要部位在肝脏。大多数药物经代谢后降低活性或失活，如首过效应，极性增大，排出体外；另有一些经代谢后变为药理活性物质，即活化。药物代谢原因很复杂，主要包括种族、年龄、性别、饮食、疾病、给药途径与剂量、药物配伍及个体差异等因素。,三、药物排泄药物排泄是指体内原型药物或其它代谢产物排出体外的过程。通常将代谢和排泄总称为消除。排泄主要器官是肾脏，主要有以下几个过程：肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收、胆汁排泄和肠肝循环。我们可用该式表示药物的排泄速度：药物排泄速度=肾小球滤过速度+肾小管分泌速度-肾小管重吸收速度,第五节生物利用度,生物利用度是指制剂中药物进入体循环的相对数量（吸收程度）和相对速度。通常，以静脉注射的生物利用度定为100%，该药的其他制剂与静脉注射剂比较所得的生物利用度称为绝对生物利用度；若一药的一种非静脉给药制剂与该药的另一制剂或同制剂不同批号、牌号相比的生物利用度称为相对生物利用度。一、生物利用度实验设计：1.研究对象：动物和人体；2.给药方案：单次和多次；3.分析用体液的选择；4.取样点数量和时间间隔；5.实验分组与交叉实验。,二、影响生物利用度的因素,1.药物在胃肠道的分解：某些药物会在胃酸、酶的作用下分解，导致生物利用度降低，如红霉素必须制成肠溶衣片，否则，在胃中迅速分解。2.肝脏的首过效应：有首过效应的药物生物利用度低。3.非线性特征的影响：药物在体内吸收、分布、代谢和排泄时，有可能发生饱和现象，当剂量再增大时，吸收不再增加，并且排泄同样不增加，此时，极易造成机体的毒性反应。4.年龄、种族、疾病等对生物利用度的影响：如婴幼儿代谢能力差，因而对小儿用药应十分慎重。即使是同种族人，由于饮食习惯及生活环境的不同，也可能对药物的代谢有所不同。,第六节药物动力学简介,药物动力学是利用动力学原理和数学分析的方法，研究各种体液、组织和排泄物中药物或代谢物浓度（或数量）与时间之间关系的一门学科，是生物药剂学最重要的基础。一、药理作用与血药浓度的关系：一般呈平行关系，血药浓度太低，则药物无效，血药浓度太高，则出现毒性反应。,二、生物半衰期与消除速度：生物半衰期是体内药量或血药浓度降低一半所需的时间，以t1/2表示，t1/2愈小，药物从体内消除得愈快。大多数药物是一级消除，消除速度常数k与生物半衰期的关系是t1/2=0.693/k，k反映了体内药物的总消除情况，它包括代谢和排泄两个过程，即等于各代谢、排泄速度常数之和：k=ke+kb+kbi+klu+，式中ke、kb、kbi、klu分别肾排泄速度常数、生物转化速度常数、胆汁排泄速度常数、肺排泄速度常数。这种加和性是一个很重要的特性。三、表观分布容积：V=X0/C0.,四、单剂量静脉注射给药我们仅以此为例来研究有关药物动力学情况当快速静脉注射后，药物在体内按一级速度过程消除，即：dX/dt=-kX式中dX/dt为消除速度，X为静注后t时间的体内药量，k为消除速度常数，负号表示体内药量始终是减少的。将上式用拉普拉斯变量法解出此微分方程，得：X=X0e-kt因为表观分布容积V=X0/C0或V=X/C，则：C=C0e-kt，即lgC=lgC0-kt/2.303，当C=1/2C0时，t1/2=0.693/k,例1.某药快速静脉注射，剂量为30mg/Kg，已知该药的t1/2=1.5h，试求k值；若初始血药浓度为15g/ml，其表观分布容积V为多少？解：由t1/2=0.693/kk=0.693/t1/2=0.462（h-1）V=X0/C0=30000/15=2000（ml/Kg）=2（L/Kg）,例2.盐酸四环素以100mg剂量给病人快速静脉注射，初始血药浓度为10g/ml，4h后的血药浓度为7.5g/ml，求盐酸四环素的半衰期及表观分布容积。解：由式lgC=lgC0