晚期非小细胞肺癌整体治疗策略专题解读.ppt

晚期非小细胞肺癌整体治疗策略美国临床肿瘤学协会(asco)临床实践指南更新解读,上海市肺部肿瘤临床医学中心上海交通大学附属胸科医院陆舜,1997,2003,2009,ascoguideline,nccnguideline,allianceof21oftheworldleadingcancercenter,isdedicatedtoimprovingthequalityandeffectivenessofcareprovidedtopatientswithcancer.throughtheleadershipandexpertiseofclinicalprofessionalsatnccnmemberinstitutions,nccndevelopsresourcesthatpresentvaluableinformationtothenumerousstakeholdersinthehealthcaredeliverysystem.asthearbiterofhigh-qualitycancercare,nccnpromotestheimportanceofcontinuousqualityimprovementandrecognizesthesignificanceofcreatingclinicalpracticeguidelinesappropriateforusebypatients,clinicians,andotherhealthcaredecision-makers.theprimarygoalofallnccninitiativesistoimprovethequality,effectiveness,andefficiencyofoncologypracticesopatientscanlivebetterlives.,与nccnguideline相比，ascoguideline更有权威性,背景介绍,asco最初于1997年公布无法手术切除的nsclc治疗的临床实践指南并于2003年进行了更新asco指南的更新是一个连续过程，自2003年以来，发表了大量与本指南相关的研究文献本次指南的更新基于2002年1月至2009年5月间所发表的文献主要基于os改变有显著性统计学意义的前瞻性随机对照研究仅有pfs显著改善的研究结果仍需得到进一步验证毒性生活质量,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66,研究方法的更新情况,文献评估时间：2002年2008年7月数据来源medlineembasecochrane数据库入组条件随机入组iv期nsclc患者药物间的比较，药物与安慰剂的比较，药物与最佳支持治疗间的比较报告了疗效(os/pfs/orr)，毒性，qol，症状缓解化疗药物仅限iii期rct；靶向药物包括ii期、iii期随机试验分子标志物研究包括ii/iii期试验，队列研究以及临床试验中的回顾性亚组分析,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,研究方法的更新情况,文献评估结果至少与一个临床问题相关的190篇文献,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,入组文献的局限性,体力状态评分较差患者的研究入组数目有限(ecogps2或者kps65岁或者70岁)三线及以上治疗缺乏iii期研究数据,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,指南推荐更新-一线治疗,哪些iv期患者应接受药物治疗？2003年指南推荐：对于iv期的nsclc患者进行药物治疗可延长生存期。药物治疗适用于ecog/zubrodps0-1以及ps2的患者，并应在ps评分较好的时期开始治疗2009年指南推荐a1：ecogps0-1以及ps2的患者,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,化疗在晚期nsclc治疗地位的确立,汇聚16项随机对照研究，2714例nsclc患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，hr=0.77，p0.0001；mst增加1.5个月；1年生存率提高9%,nsclcmeta-analysescollaborativegroup.jclinoncol.2008;26(28):4617-25,os,指南推荐更新-一线治疗,iv期患者最有效的一线治疗方案是什么？2003年指南推荐：晚期nsclc一线治疗应为含铂双药化疗，一线非铂类化疗可替代含铂方案2009年指南推荐a2：对于ps0-1的患者应选择两药联合化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗对不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,对于ps0-1的患者应选择两药联合化疗,汇聚65项随机对照研究，13601例nsclc患者的荟萃分析显示：两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗,delbaldoc.etal.,jama2004;292:470-484,两药/三药联合化疗vs.单药化疗,对于ps0-1的患者应选择含铂两药联合化疗,多项荟萃分析的结果显示：含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗,hottak.etal.,annoncol2004;15:1782-1789daddariog,etal.,jclinoncol2005;23(13):2926-2936rajeswarana,etal.,lungcancer2008;59(1):1-11,*partialresponse,非铂类两药联合化疗,健择+紫杉醇用于nsclc治疗的研究研究设计：,健择1000mg/m2d1,8+紫杉醇200mg/m2d1q3weeks,紫杉醇200mg/m2d1q3wks+卡铂auc6d1q3weeks,randomize,kosmidis,asco2000abstract#1908,非铂类两药联合化疗,健择+紫杉醇用于nsclc治疗的研究研究结果：,kosmidis,asco2000abstract#1908,非铂类两药联合化疗,健择+紫杉醇用于nsclc治疗的研究研究结果：,kosmidis,asco2000abstract#1908,指南推荐更新-一线治疗,iv期ps2患者的最佳治疗方案是什么？2003年指南推荐：对于老年患者或ecog/zubrodps2的患者，证据支持单药治疗2009年指南推荐a3：现有证据支持ps2的患者应接受单药治疗尚无充分证据推荐ps2的患者应/不应接受两药联合化疗,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,gridellic,etal.annoncol.2004;15(3):419-26.,单药治疗,指南推荐更新-一线治疗,iv期老年患者的最佳治疗方案是什么？2003年指南推荐：对于老年患者或ecog/zubrodps2的患者，证据支持单药治疗2009年指南推荐a4：没有证据支持仅根据年龄来选择某特定一线单药或联合化疗,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,单药治疗,wjtog9904研究证实，多西他赛用于老年晚期nsclc患者的mpfs优于诺维本(5.5mvs.3.1m)，mos无差别(14.3mvs.9.9m),kudohs,etal.jclinoncol2006;24(22):3657-63.,p1600例晚期nsclc一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的iii期研究,铂类联合三代化疗药物治疗晚期nsclc,jmdb研究研究设计随机、iii期、非劣效性设计试验iiib/iv期nsclc一线治疗每3周方案，最多6个周期特定的组织学亚组分析随机因素ecogps分期脑转移史性别病理学类型组织学vs.细胞学,scagliottigv,etal.jclinoncol.2008;26(21):3543-51,铂类联合三代化疗药物治疗晚期nsclc,jmdb研究总生存时间：力比泰/顺铂os与健择/顺铂相似,scagliottigv,etal.jclinoncol.2008;26(21):3543-51,铂类联合三代化疗药物治疗晚期nsclc,jmdb研究力比泰顺铂对非鳞癌患者的疗效更优,scagliottigv,etal.jclinoncol.2008;26(21):3543-51,优效性检验p=0.005,13.5%,铂类联合三代化疗药物治疗晚期nsclc,jmdb研究力比泰顺铂的安全性更好,scagliottigv,etal.jclinoncol.2008;26(21):3543-51,summaryofprogression-freesurvivalforallofthepatientsandtheeastasiansubgroup,*chih-hsinyang,etaljthoraconcol.2010;5,summaryofmediansurvivaltimesforallofthepatientsandtheeastasiansubgroup,*chih-hsinyang,etaljthoraconcol.2010;5:),survivaltimeinallpatientsfromtaiwan/korea,*chih-hsinyang,etaljthoraconcol.2010;5:),survivaltimeinallnon-squamouspatientsfromtaiwan/korea(months),*chih-hsinyang,etaljthoraconcol.2010;5:),survivaltimeinallsquamouspatientsfromtaiwan/korea(months),*chih-hsinyang,etaljthoraconcol.2010;5:),conclusions,thensclchistologyeffectontreatmentoutcomesforpemetrexedtreatedpatientsseenintheentirestudypopulationwasalsoapparentintheeasubgroupthepotentialprognosticinfluenceofrace,histologysubtype,andsmokingstatusshouldbeassessedinfuturensclcstudies,*chih-hsinyang,etaljthoraconcol.2010;5,指南推荐更新-一线治疗,一线治疗的最佳持续时间是多久？2003年指南推荐：对于iv期nsclc患者，4个周期治疗后未缓解应停药，最长治疗时间不应超过6个周期2009年指南推荐a6：4周期细胞毒药物化疗后出现疾病进展或未缓解时，应停药不应给予患者超过6周期的细胞毒药物双药化疗方案一线治疗后稳定或缓解的患者，不推荐继续化疗直至进展或在疾病进展前给予不同的化疗*,*注：本指南完稿印刷时，美国fda于2009年7月批准了力比泰维持治疗晚期nsclc，全文也于2009年9月发表于lancet，该数据尚未列入本指南的文献评估中。有关维持治疗的推荐会根据近期发表的数据进行更新,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,一线治疗持续的时间,socinskima,etal.jclinoncol2002;20(5):13351343.vonplessencetal.brjcancer2006;95(8):966-73.parkjo,etal.jclinoncol2007;25(33):52335239.,一线两药化疗直到4-6个周期后，将导致毒性累积，但没有确切的疗效优势,jmen研究,研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,b/期nsclc患者ecogps0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,2:1比例随机化,力比泰500mg/m2(d1,q21d)+bsc*n=441,安慰剂(d1,q21d)+bscn=222,*bsc:所有患者均接受vb12、叶酸和地塞米松,ciuleanutetal.,lancet2009;374(9699):1432-40,jmen研究,研究结果：力比泰维持治疗可显著延长itt人群的os,ciuleanutetal.,lancet2009;374(9699):1432-40,jmen研究,研究结果：力比泰维持治疗对非鳞癌患者的os改善更显著,ciuleanutetal.,lancet2009;374(9699):1432-40,毒性反应,p0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue,jmen研究,ciuleanutetal.,lancet2009;374(9699):1432-40,jmen研究,研究结论：这是第一项证明维持治疗可显著延长nsclc患者os的随机、双盲、安慰剂对照研究，也证明了力比泰维持治疗的疗效再次证明：非鳞癌组织类型可作为力比泰治疗nsclc疗效的预测指标力比泰在维持治疗应用中具有良好的安全性和耐受性,ciuleanutetal.,lancet2009;374(9699):1432-40,saturnstudydesign,stratificationfactors:egfrihc(positivevsnegativevsindeterminate)stage(iiibvsiv)ecogps(0vs1)ctregimen(cis/gemvscarbo/docvsothers)smokinghistory(currentvsformervsnever)region,1:1,chemonaveadvancednsclcn=1,949,non-pdn=889,4cyclesof1st-lineplatinum-baseddoublet*,placebo,pd,erlotinib150mg/day,pd,mandatorytumoursampling,*cisplatin/paclitaxel;cisplatin/gemcitabine;cisplatin/docetaxelcisplatin/vinorelbine;carboplatin/gemcitabine;carboplatin/docetaxelcarboplatin/paclitaxelegfr=epidermalgrowthfactorreceptor;ihc=immunohistochemistry,co-primaryendpoints:pfsinallpatientspfsinpatientswithegfrihc+tumourssecondaryendpoints:overallsurvival(os)inallpatientsandthosewithegfrihc+tumours,osandpfsinegfrihctumours;biomarkeranalyses;safety;timetosymptomprogression;qualityoflife(qol),f.cappuzzo.etal,jclinoncol27:7s,2009(suppl;abstr8001),efficacyandsafetyoferlotinibinasianpatientswithadvancednon-small-celllungcancerbaselinecharacteristicsintheasianpopulation,bestresponseinasianpopulation,14%ofpatientsintheerlotinibarmhadanupgradeofresponsefromsdtoprinthemaintenancephase,versus0%intheplaceboarm,patients(%),6050403020100,erlotinib,placebo,pfsinasianpopulation,1.00.80.60.40.20,probability,04812162024283236404448525660646872,768084889296100104,time(weeks),636239282317131054432222221,11110000,595937312823191715151413131086432,00000000,natriskplaceboerlotinib,11.4,17.9,placebo,erlotinib,hr=0.57(0.370.86)log-rankp=0.0067,osinasianpopulation,1.00.80.60.40.20,survival,time(months),0369121518212427303336,6561534642332116111060060575045373526191610310,natriskplaceboerlotinib,15.2,20.8,hr=0.67(0.421.07)log-rankp=0.0931,placebo,erlotinib,summaryofasiansafetydata,onlytwopatientshadtreatment-relatedinterstitiallungdisease(ild);bothwereintheerlotinibarm,onewasgrade3,化疗药物作为维持治疗的荟萃分析,a,较少争议;b1,少量争议;b2,中等争议;c,较大争议;nr:未报道,soonyyetal,jclinoncol2009;27(20):3277-83,维持化疗在一定程度上延长了生存期(hr0.92；95%ci，0.86-0.99；p=0.03),同样维持化疗明显延长pfs(hr0.75；95%ci，0.69-0.81；p=0.00001),soonyyetal,jclinoncol2009;27(20):3277-83,指南推荐更新-一线治疗,靶向药物对iv期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？2003年指南推荐：如果iv期nsclc患者2个周期治疗无效，可选择性的让患者参加临床研究进行治疗2009年指南推荐a7：不推荐厄洛替尼或吉非替尼联合化疗一线治疗未经选择的患者没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者对于egfr突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择如果患者egfr突变阴性或状态未知，应首选化疗,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,phaseiii,randomized,open-label,first-linestudyofgefitinibvscarboplatin/paclitaxelinclinicallyselectedpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerinasia(ipass),*neversmokers,100cigarettesinlifetime;ex-lightsmokers,stopped15yearsagoandsmoked10packyears;#limitedtoamaximumof6cycles.,carboplatin(auc5or6)/paclitaxel(200mg/m2)3weekly#,1:1randomization,patientschemo-naveage18yearsadenocarcinomahistologyneverorex-lightsmokers*lifeexpectancy12weekswhops0-2measurablestageiiib/ivdisease,primaryprogression-freesurvival(non-inferiority)secondaryobjectiveresponserateoverallsurvivalqualityoflifedisease-relatedsymptomssafetyandtolerabilityexploratorybiomarkersegfrmutationegfr-gene-copynumberegfrproteinexpression,endpoints,conductedinchina,japan,thailand,taiwan,indonesia,malaysia,philippines,hongkongandsingapore,moketalnengljmed2009;361.,gefitinib(250mg/day),progression-freesurvival,609453(74.4%),608497(81.7%),nevents,hr(95%ci)=0.74(0.65,0.85)p0.0001,gefitinib,gefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofpfs,primarycoxanalysiswithcovariates;hr1impliesalowerriskofprogressionongefitinib;ittpopulationpfs,progression-freesurvival;itt,intent-to-treat;hr,hazardratio;ci,confidenceinterval;c/p,carboplatin/paclitaxel,carboplatin/paclitaxel,c/p,gefitinib,medianpfs(months)4monthsprogression-free6monthsprogression-free12monthsprogression-free,5.761%48%25%,5.874%48%7%,609,212,76,24,5,0,608,118,22,3,1,0,363,412,0,4,8,12,16,20,24,months,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probabilityofpfs,patientsatrisk:,moketalnengljmed2009;361.,tki药物需用于egfr突变的人群,ipass研究显示：吉非替尼的疗效随egfr突变的不同而有显著差异；而egfr突变状态对化疗的疗效影响不明显,moketal,nengljmed2009;361(3):947-57.,tki药物需用于egfr突变的人群,ipass研究显示:egfr突变野生型的患者缓解率只有1.1%，和安慰剂没有区别,gefitinibcarboplatin/paclitaxelegfrm+oddsratio(95%ci)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001egfrm-oddsratio(95%ci)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,moketal,nengljmed2009;361(3):947-57.,first-signal：studydesign,2009wclc,primaryendpoint:overallsurvivalsecondaryendpoint:progressionfreesurvival,first-signal：overallsurvivalandprogression-freesurvival,2009wclc,first-signal:pfsbyegfrmutationstatuswithintreatmentarm,2009wclc,first-signal：conclusion,egfrmutationsisastrongpredictivemarkerforoverallresponseandpfswithgefitinibgefitinibdidnotimproveosoverthestandardgpchemotherapy,buthavehighorrandbettertoxicityprofiles.,2009wclc,firstlinegefitinibversuscaboplatinpluspaclitaxleinnsclcpatientswithegfrmutations:northeastjapan(nej)002gefitinibstudygroup,cbdcaauc6andtxl200mg/m2n=99,1:1randomization,patientssensitiveegfrmutations(pna-lnapcrclamptest)measurablesite(s)ecogps0-1,ageof20-75years,nopriorchemotherapy,primaryprogression-freesurvivalsecondaryqoloverallsurvival,endpoints,gefitinib(250mg/day)n=98,balancedbyinstitution;sex,stage,kobayashik,etal.2009ascoabstract8016,response,conclusion,thisisthefirstphaseiiistudytocomparefirstlinegefitinibwithfirstlinechemotherapyforadvancednsclcpatientswithegfrmutationtherewereseveraldifferencesintoxicitiesbetweengefitinibarmandchemotherapyarmgrade4neutropenia:1%vs.29%grade3-4liverdysfunction:24%vs.1%grade3neuropathy:0%vs.5%,respectively,p1、接受治疗性抗凝血药物、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压贝伐单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,bevacizumab,bevacizumab,avail:cis/gem,pd,pd,pd,bevacizumab15mg/kg+cg,bevacizumab7.5mg/kg+cg,placebo+cg,previouslyuntreated,stageiiib,ivorrecurrentnon-squamousnsclc,randomise,placebo+cg,2,2,1,1,previouslyuntreatedstageiiib/ivnon-squamousnsclc,cp,avastin(15mg/kg)every3weeks+cp,pd,pd,avastinevery3weeksuntilprogression,ecog4599:carbo/taxol,bevacizumabstudies-designofecog4599+avail-,贝伐单抗的应用,ecog4599显示卡铂紫杉醇联合贝伐单抗可改善pfs和os,sandlera,etal.nengljmed2006,355(24):2542-50.,注：贝伐单抗在中国还未上市,avail:globalversusasianpopulations,*includespatientsofasianorigin(taiwan65,hongkong14,thailand12,canada11,germany1,belgium1andaustralia1),avail:asianpatientdemographics,*predominantlyadenocarcinoma,higherproportioninasiansascomparedtooverallstudypopulation,avail:pfsoutcomeforasianandglobalpopulations,note:analyseswereexploratoryandoflowstatisticalpowerduetosmallsamplesizes,rochedataonfilemanegold,etal.esmo2008,avail:overallsurvivalforasianandglobalpopulations,note:analyseswereexploratoryandoflowstatisticalpowerduetosmallsamplesizes,rochedataonfilemanegold,etal.esmo2008,avail:responseratesintheasianpopulation,rochedataonfilemanegold,etal.esmo2008,avail:summaryofaesforasianandglobalpopulations,clinicalcutoff7oct2006(sap),指南推荐更新-一线治疗,靶向药物对iv期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？2009年指南推荐a9：免疫组化检测egfr表达阳性的患者，可考虑一线给予顺铂长春瑞滨联合西妥昔单抗的治疗方案西妥昔单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受毒性,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,pirkeretal.thelancet,373,1525-1531,2009,flex-patientbaselinecharacteristics-,pirkeretal.thelancet,373,1525-1531,2009,西妥昔单抗的应用,flex研究显示：加用cetuximab可延长nsclc患者的os,pirkerr,etal.lancet2009;373(9674):1525-31.,指南推荐更新二线治疗,iv期患者拥有最佳的二线治疗吗？是否有证据能支持二线联合生物治疗？iv期患者二线治疗最佳的给药计划是什么？2003年指南推荐：一线接受以铂类为基础化疗的患者进展后，如ps评分良好，可接受多西他赛的二线治疗。吉非替尼可用于铂类为基础的化疗及多西他赛治疗失败的患者2009年指南推荐b1：一线接受以铂类为基础化疗的患者进展后，如ps评分良好，可接受力比泰、多西他赛、厄洛替尼或吉非替尼的二线治疗,azzolicg,etal.jclinoncol2009;27(36):6251-66.,已经完成的全球二线iii期临床研究,化疗vs.安慰剂tax.317(多西他赛对照bsc)化疗vs.化疗tax.320(多西他赛vs.长春瑞滨-异环磷酰胺)jmei(培美曲塞vs.多西他赛)egfr-tkivs.安慰剂isel(吉非替尼vs.安慰剂)br.21(特罗凯vs.安慰剂)egfr-tkivs.化疗interest(吉非替尼vs.多西他赛)v15-32(吉非替尼vs.多西他赛)istana(吉非替尼vs.多西他赛)titan(特罗凯vs.多西他赛or培美曲塞)egfr-tkivs多靶点（zactimavs.特罗凯）,晚期nsclc的二线治疗,随机临床研究证实力比泰、厄洛替尼或吉非替尼可用于nsclc的二线治疗,hannan,etal.jclinoncol2004;22(9):158997.kimesetal.lancet2008;372(9652):1809-18.thatchern,etal.lancet2005;366(9496):1527-37.shepherdfa,etal.nengljmed2005;353(2):123-32.,晚期nsclc的二线治疗,jmei研究：研究设计：力比泰对照多西他赛的随机iii期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性nsclc患者分层因素ecogps0/1vs.2iii期vs.iv期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心,hannaetal.jclinoncol2004;22:1589-1597.,晚期nsclc的二线治疗,jmei研究：研究结果：力比泰组的os与多西他赛组相近,hannaetal.jclinoncol2004;22:1589-1597.,晚期nsclc的二线治疗,jmei研究研究结果显示：与多西他赛相比，力比泰对非鳞癌患者的疗效更好,wclc2007pet