病毒性肝炎抗病毒治疗

北京地坛医院徐道振战胜乙肝网()搜集,病毒性肝炎抗病毒治疗,抗乙肝病毒艰难性和治疗的长期性,HBV复制,细胞中HBV的感染过程,CCCDNA共价闭合环DNA,一般35-50天cccDNA构象变化后与核蛋白结合其半衰很长,HBV基因分型A,B,C,D,E,F,G,H八个型,地坛医院155例分型,B30%,C51%,B+C15%,A1%,?3%,D,E,F=0,HBeAg-,抗Hbe+乙型肝炎,B,C,型容易产生前C和C基因变异亚洲主要为B,C,型,亚洲HBV变异,HBeAg阴性,抗HBe阳性乙型肝炎中,前C变异约40%,C启动子变异约30%我国约20%25%对IFN较耐药,HBVDNA型与病情关系,HajimeSumi585例慢乙肝B型比C型自然HBeAg易转抗HbeP0.01肝组织HBeAg转阴B多于CP=0.022ChunTaoWaiB型比C型对IFN应答率高,较易HBeAg血清转换前C和C区双变异的C型比B型多,HBV基因型的分布,A型：西欧、北欧、北美、中非B型：东南亚、中国、日本C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区越南、太平洋群岛（波利尼西亚）D型：地中海盆地、中东、印度E型：非洲F型：美洲原住民、波利尼西亚G型：美国、法国,慢性乙肝诊断越来越难,S基因变异HBsAg阴性者约1.8%32例血清排除各种肝炎和肝病10例血清HBVDNA阳性乙肝,亚临床活动性慢乙肝,-干扰素的抗病毒的作用机理,一是调节机体免疫,促使产生HBV特异细胞毒T细胞(CTL)促进细胞膜MHC-1的表达,使TCL更易杀伤病毒感染的靶细胞。,二是IFN和细胞膜上干扰素受体-1结合1.诱导2-5寡腺苷酸合成酶去诱导RNA酶L活化,水解mRNA,抑制病毒蛋白的合成；2.通过活化蛋白激酶(PKR),磷酸化起始因子(Eif-2a),使起始因子无功能,阻断了mRNA翻译的启动,抑制病毒蛋白的合成。,干扰素抗病毒机制示意图,HBV颗粒,前基因mRNA,逆转录酶,负链DNA,细胞膜,IFN,MHCI,+,+,+,_,+,TH,凋亡,诱予RNA酶L活化PKR磷酸化Eif-2a,胆红素,HBsAg,HBeAg,0123456周12月24月,HBVDNA,Ant-HBs,ANT-HBe,ALT,急性乙型,急性乙肝,病期2-3个月,ALT下降至正常3倍左右,黄疸己消退,但HBsAg仍阳性,可能转入慢性(约10%),即开始应用干扰素治疗,有可能减少慢性化。,HBeAg阳性慢性乙肝的治疗疗效,HBeAg阴性慢性乙肝的治疗疗效,干扰能10MU3/W治疗慢性乙肝治疗结束时HBeAg转阴数,检测例数转阴数6028%46.7,25%,6%,GenotypeB,IFNalfa-2a4.5MIUtiw,Response(%),GenotypeC,HBV基因分型,n=16,n=32,*HBeAgloss,HBVDNA500,000copies/mL,ALTnormalization,干扰素治疗后5年累积HBeAg、HBsAg转阴率明显高于对照组,累积清除率,月,1.00.80.60.40.20.0,01224364860728496,实线：治疗组虚线：对照组,Peg-IFN治疗HBV派罗欣PEGASYS佩乐能PEGINTRON,PEG即PolyethyleneGlycol聚乙二醇,在食物中常作为增稠剂,在注射用药物中常作为缓释剂无毒性的中性物,可以多分子线状或多分支状聚合,进入体内无抗原性,主要在肝内分解聚合为单分子或小分子聚合体可从肾排出,不在体内分解代谢,PEG,和肽类蛋白质结合后可延长半衰期,增加溶解度,减少被结合的蛋白质的抗原性,和不易被水解PEG和IFN可单位点或多位点结合,线性或捆邦式结合而延长体内半衰期,保护IFN不被快速降介,普通INFa与长效IFN,注射后半哀期46小时,峰值期38小时,24小时血清中已不能测到PEG与IFN结合延长半衰期,有效峰值达一周,注射次数一减少,持续抗病毒疗效提高,38%,24%,56%,36%,0%,20%,511,EffectofPretreatmentHBVDNALevelsonHBeAgLoss,n=13,n=27,n=34,n=97,n=3,n=15,Log10HBVDNA,不同ALT水平的应答,11%,7%,27%,22%,25%,29%,02xULN,IFNalfa-2a4.5MIUtiw,PEGASYSqw,25xULN,5xULN,n=9,n=22,n=29,n=77,n=12,n=42,*HBeAgloss,HBVDNA6log应用Telbivudine1200mg治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)CHB的全球性3期试验于2003年1月开始与拉米夫定之间存在交叉耐药,HBsAg,DC,F,IL-2,IL-12.促细胞免疫,IL-6,IL-10促体液免疫,Fab,FC,FC受体,感染HCV者,全世界约原估计2亿人现估计5亿人我国约原估计4千万现估计更多,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA复制,正链,负链,翻译与多肽链加工,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,DavisGLetal.SeminLiverDis.1999;19(suppl1):103-112.,HCV生活周期,2020/5/7,HCV感染后转归,感染后约25%有显著临床症状急性HCV感染约80%转为慢性感染据国外资料估计慢丙肝20年内约10%-20%转为肝硬化肝硬化中有小部分转为肝癌,HCV可分为1-6亚型,1a型主要在美国,英国,欧洲。1b型主要在中国，日本，美国，欧洲。2型主要在曰本，中国。3型主要在苏格兰，欧洲，英国。4型主要在中东，非洲。5型主要在南美。6型只在香港，墨西哥有报导。,地坛医院225HCVRNA1型78%,IFN治疗仍为首选,干扰素抗HCV机制,HCVmRNA,胞膜,IFNa,MHCI,Th1IFNrTNFa,核,HCV,PKR,凋亡,活化RNA酶L磷酸化Eif-2a,重要,急性丙肝IFN治疗前后sALT,HCV-RNA变化,sALTHCV-RNA异常正常阳性阴性治疗前58/580/5841/410/41%100%0%100%0%治疗后10/5848/588/4132/41%17.2%82.8%22.0%78.0%,单独应用rIFN治疗ALT和HCV-RNA(PCR)的疗效rIFN，3MIU，TIW，24W持久应答率20%无应答率为40%复发率为40,延长疗程至1年或1年半减少复发率和增加应答率约10%持久应答率约30%,IFN应用国内已基本共识,疗程延长比剂量加大重要剂量35MUTIW初疗程6-12个月,(有应答用至12个月,可减少复发率),6moRibavirin+IFNvsIFN189例未经抗病毒治疗的慢丙肝病人,ns,p0.001,2020/5/7,口服60-90分钟吸收,半衰期约24小时,能滞留红细胞中,主要由肾排出。不良反应,胃部不适,呕吐,头晕，成人日量超过900mg可引起溶血性贫血,白细胞下降。,安全剂量,85Kg以上1200mg/d6585Kg1000mg/d65Kg以下800mg/d,PEG-IFN,HCV治疗的发展：总的SVR*,6,13,41,39,54,61,0,10,20,30,40,50,60,70,IFN24周1998年1,IFN48周1998年1,IFN+RBV1998年1,2,PEG-IFN2000年3,4,PEG-IFN+RBV2002年5,6,1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,SVR(%),25,*ITT分析,HCV基因型1型、非1型,0,10,20,30,40,50,16,26,35,46,n=50,n=47,n=190,n=186,派罗欣联合RBV：HCV基因型1型、,SVR(%),24周,48周,RBV800mg/日,RBV1000/1200mg/日,RBV800mg/日,RBV1000/1200mg/日,PEG-IFN-2a(40KD)180mgqw,HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,派罗欣联合RBV：HCV基因型非1型与SVR,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,78,78,73,77,n=106,n=162,n=111,n=165,SVR(%),24周,48周,RBV800mg/日,RBV1000/1200mg/日,RBV800mg/日,RBV1000/1200mg/日,PEG-IFN-2a(40KD)180mgqw,HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.,86%(n=390),65%(n=253),SVR,14%(n=63),97%(n=61),派罗欣联合RBV：治疗12周时的预测,所有患者(n=453),*HCVRNA阴性或下降2log10PCR法,早期病毒学应答*,是,否,FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.,35%(n=137),无SVR,3%(n=2),SVR,无SVR,代偿性HCV肝硬化患者,建议积极IFN治疗,ALT正常丙肝治疗?,派罗欣治疗ALT正常丙肝的疗效,32,0,52,0,20,40,60,派罗欣+病毒唑24周,不治疗,*ITT分析,n=212,n=210,n=69,SVR(%),派罗欣+病毒唑48周,ZeuzemSetal.BostonMA,AASLD2003,IFN+RIBA无效?,0,20,40,60,80,100,派罗欣+病毒唑,HCVRNA50IU/mL的患者百分比,使用派罗欣联合方案治疗干扰素联合病毒唑复发者,HerrineSK.AASLDAnnualMeeting.2002.,派罗欣+骁悉,派罗欣+金刚烷胺,派罗欣+病毒唑+金刚烷胺,治疗结束后随访24周,治疗48周结束时,未来的治疗策略,新的药物疗法1-4肌苷一