选择适合东亚人群的受体抑制剂

选择适合东亚人群的P2Y12受体抑制剂,中国医科大学附属一院贾大林,近年来欧美ACS指南对于新型P2Y12受体抑制剂有了更积极的推荐,2015ESCNSTE-ACS指南：关于P2Y12抑制剂的推荐,2014AHA/ACCFNSTE-ACS指南：关于P2Y12抑制剂的推荐,RoffiM,etal.EurHeartJ.2016;37(3):267-315.AHA/ACC.JAmCollCardiol.2014;64(24):e139-228.,500.16.02.02,新型P2Y12受体抑制剂主要基于欧美人群的研究，而针对东亚人群的临床证据非常有限,LevineGN,GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.03,针对东亚ACS人群，欧美指南对新型P2Y12受体抑制剂的推荐意见是否适用？,美国因ACS入院2,500,000,1.5x106,UA/NSTEMI,STEMI,1x106,*Primaryandsecondarydiagnoses.About0.57millionNSTEMIand0.67millionUA.,EPICOR：13028名ACS患者的最终诊断，来自8个亚洲国家1,亚洲和美国人群ACS表现的差异,ACS患者的最终诊断,1.C:NCT01361386(研究进行中)2.Circulation.2007;115(5):e69-171.,500.16.02.05,KumarRS,etal.Circulation.2013;127(13):1395-403.,亚洲行PCI患者发生主要终点事件风险明显低于或相似于白人患者,纳入423,965例美国国家心血管数据注册CathPCI注册研究数据行PCI的患者数据，其中包括390,351例高加索患者,20,191例黑人患者,9342例西班牙患者和4171例亚洲患者，主要终点事件是行PCI后心肌梗死、死亡、血运重建和心肌梗死和死亡的复合事件,经校正后，亚洲患者发生复合终点事件（死亡或心肌梗死）和死亡的风险明显低于高加索患者亚洲患者发生血运重建和心肌梗死发生风险与高加索患者相当,HR：与白人相比，亚洲人群发生主要终点事件风险,500.16.02.06,支架血栓年发生率约0.2%,支架血栓年发生率约0.6%,日本1和韩国2,西方国家3（荷兰、瑞士）,1.KimuraT,etal.Circulation.2009;119(7):987-95.2.ParkDW,etal.JACCCardiovascInterv.2008;1(5):494-503.3.DaemenJ,etal.Lancet.2007;369(9562):667-78.,东亚PCI患者发生支架血栓风险明显低于西方国家,500.16.02.07,另一方面，亚洲ACS患者抗血小板治疗中出血风险高于白种人,美国国家心血管数据注册CathPCI注册研究研究显示：亚洲ACS患者发生中度出血风险高于白种人,JeongYH.CurrCardiolRep.2014;16(5):485.,500.16.02.08,东亚ACS/PCI患者具有不同于欧美人群的自身特点,东亚ACS/PCI患者缺血/出血风险特点不同于白种人，抗血小板治疗窗右移,东亚ACS/PCI患者具有较高的血小板反应性和较低缺血风险，而出血风险更高，治疗窗右移,LevineGN,GlobHeart.2014;9(4):457-67.,缺血,“相同的治疗窗不仅无益于减少缺血事件，反而可能导致出血风险增加”,出血,500.16.02.10,新型P2Y12受体抑制剂在东亚和欧美ACS患者中的临床效应对比,大量临床研究显示：新型P2Y12受体抑制剂在东亚ACS患者治疗中的临床获益与欧美人群存在很大差异,全球ACS患者,亚洲人,PHILO研究KAMIR-NIH研究PRASFIT-ACS研究,PLATO研究TRITON-TIMI38研究,基于欧美ACS/PCI患者的临床研究显示：新型P2Y12抑制剂降低缺血风险，不增加出血风险,WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.,500.16.02.13,基于东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的临床研究却显示了不同的结果-,GotoS,CircJ.2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.,500.16.02.14,东亚患者1106例（5.9%）*（中国患者416例）,亚洲人群应用替格瑞洛与氯吡格雷相比终点事件发生率并无统计学差异白种人应用替格瑞洛较氯吡格雷显著降低终点事件,亚组分析提示种族差异,PLATO（n=18624）,PLATO研究亚洲人群亚组提示无显著性差异,AmHeartJ2015;169:899-905.e1,500.16.02.18,PHILO研究：东亚人群ACS患者中氯吡格雷和替格洛瑞的疗效和安全性对比,PHILO研究是一项多中心、随机、双盲试验(入选发病24小时内计划行PCI治疗的ACS患者，n=801:日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例)，1:1随机分配到两个治疗组主要安全性终点-首次出现大出血，主要有效性终点-MI、中风和心血管死亡复合事件,GotoS,etal.CircJ.2015;79(11):2452-60.,500.16.02.15,PHILO研究对象100%基于东亚ACS人群,与欧美人群为主的PLATO研究不同，PHILO研究100%为东亚患者：日本721例，台湾35例，韩国44例，国籍不明1例,PHILO研究,亚洲人群,非亚洲人群,GotoS,etal.CircJ.2015;79(11):2452-60.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.,500.16.02.16,PHILO研究：替格瑞洛与氯吡格雷治疗东亚行PCI的ACS患者疗效和安全性无显著差异,PHILO研究是一项多中心（日本、中国、韩国）随机、双盲、双模拟、平行研究，共纳入802例计划行PCI的NSTEMI/STEMI的ACS患者，随机分为替格瑞组（n=401，90mgBID）和氯吡格雷组（n=400，75mgOD），主要复合终点包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，主要安全性终点为（PLATO大出血）,12个月主要疗效终点事件（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的年发生率%,12个月主要安全性终点事件（PLATO大出血）的年发生率%,替格瑞洛和氯吡格雷：主要疗效终点事件年发生率分别为10.2%和8.10%，HR1.47（95%CI0.88-2.44）替格瑞洛和氯吡格雷：主要安全性终点事件年发生率分别为11.2%和8.4%，HR1.54（95%CI0.94-2.53）,500.16.02.17,PHILO研究提示：替格瑞洛在东亚ACS患者中出血风险有增高趋势,氯吡格雷组在东亚人群的出血事件相对发生风险有低于替格瑞洛组的趋势（10.3%vs6.8%）,PHILO研究,HR=1.57(95%CI0.51-4.81),HR=1.71(95%CI1.20-2.41),HR=1.54(95%CI0.94-2.53),54%,57%,71%,GotoS,etal.CircJ.2015;79(11):2452-60.,500.16.02.19,替格瑞洛在东亚ACS患者中出血风险增加，可能与东亚人的体质指数较低有关,与PLATO研究相比，PHILO研究中纳入人群的体重及体质指数(BMI)更低这种差异可能导致了东亚ACS患者与抗血小板药物有更高的暴露剂量,PHILO研究,GotoS,etal.CircJ.2015;79(11):2452-60.,500.16.02.20,韩国KAMIR-NIH注册研究：新型P2Y12受体抑制剂与氯吡格雷的短期疗效对比,研究共纳入来自韩国急性心肌梗死卫生研究所注册的4029例成功行PCI治疗的AMI患者，经倾向性评分配对后，筛选出1076例患者进行对照分析，以比较使用替格瑞洛和氯吡格雷的疗效和安全性。主要安全性终点：住院期间发生TIMI定义的大出血或小出血；主要有效性终点：住院期间心血管死亡、心肌梗死和卒中的复合事件。,ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239,500.16.02.21,韩国AMI患者住院期间出血事件风险替格瑞洛组显著高于氯吡格雷组,ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239,KAMIR-NIH研究,P=0.004,P=0.008,P0.001,500.16.02.22,韩国AMI患者住院期间临床终点事件风险替格瑞洛组与氯吡格雷组相似,P=0.421,P=0.315,P=0.780,ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239,KAMIR-NIH研究,500.16.02.23,PRASFIT-ACS研究：日本ACS患者中低剂量*普拉格雷与氯吡格雷的疗效和安全性比较,PRASFIT-ACS研究是一项随机、双盲、平行对照研究，共纳入1363例日本行PCI的ACS患者，随机分为氯吡格雷治疗组（n=678；负荷剂量300mg，维持剂量75mg）和普拉格雷治疗组（n=685；负荷剂量20mg，维持剂量3.75mg），治疗时间24-48周，随访时间14天。*本研究中普拉格雷使用了较低剂量，仅为欧美人群推荐剂量(负荷剂量60mg,维持剂量10mg/d)的1/3。,SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.,500.16.02.24,低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中主要缺血终点事件发生率与氯吡格雷相似,普拉格雷组主要终点事件发生率与氯吡格雷组相似（9.4%vs11.8%），两者相比无显著性差异,PRASFIT-ACS研究,SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.,主要疗效终点：第24周的主要心血管事件发生率（MACE：心血管死亡、非致命性心肌梗死和缺血性卒中的复合终点）,P=NSHazardratio：0.7795%CI0.56-1.07,500.16.02.25,低剂量的普拉格雷在日本ACS患者中总体出血风险与氯吡格雷相似,普拉格雷TIMI大出血、小出血、临床相关出血等发生率和氯吡格雷相似,PRASFIT-ACS研究,SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.,安全性终点：最后一次给药至2周后的出血发生率,500.16.02.26,对于东亚ACS/PCI患者，新型P2Y12受体抑制剂抗缺血疗效与氯吡格雷相似，出血风险更高,PHILO研究和KAMIR研究的样本较小，还需要更大规模的临床研究来验证抗血小板药物在东亚ACS患者中的疗效和安全性。,WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.Lancet.2009;28;373(9665):723-31.GotoS,CircJ.2015;79(11):2452-60.ParkKH,etal.EuropeanHeartJournal.2015;36(AbstractS),239.SaitoS,etal.CircJ.2014;78(7):1684-92.,500.16.02.27,权衡获益和风险，选择适合东亚ACS/PCI患者的P2Y12受体抑制剂,2014年，世界心脏联盟(WHF)制定了东亚ACS/PCI患者抗血小板治疗的专家共识,东亚共识提出了解决东亚ACS患者临床研究实践的发展趋势和建议，强调了未来研究需求和方向,LevineGN,GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.29,东亚共识指出：氯吡格雷+ASA是东亚ACS/PCI患者双联抗血小板治疗合理的首选方案,LevineGN,GlobHeart.2014;9(4):457-67.,500.16.02.30,氯吡格雷拥有坚实的循证证据和中国人群的丰富临床经验,COMMIT/CCS-2研究奠定氯吡格雷在东亚尤其中国ACS患者中抗血小板治疗的一线地位,COMMIT/CCS-2研究：氯吡格雷联合ASA用于45852例AMI患者的随机对照研究,COMMIT/CCS-2研究(第二项中国急性心肌梗死治疗研究)是一项在中国进行的大规模、多中心、双盲的随机对照临床研究，旨在探讨ASA+氯吡格相比ASA+安慰剂对于急性心梗患者的临床获益及安全性。纳入45852例中国心肌梗死患者，随机给予氯吡格雷75mg或安慰剂治疗并随访至出院或院内4周(平均15天)。主要终点：死亡、再梗或卒中联合终点事件；安全性终点：由严重非脑部出血（致命性或输血）和出血性脑卒中构成的威胁生命的出血。,COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.,500.16.02.32,氯吡格雷显著降低中国STEMI患者的早期缺血风险和死亡风险,相比单用阿司匹林，氯吡格雷+ASA显著降低中国STEMI患者28天时死亡、心梗、卒中复合终点相对风险达9%，显著降低28天时相对死亡风险达7%,COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.,9%（P=0.002）,7%（P=0.03）,死亡率,死亡、心梗、卒中复合终点,500.16.02.33,氯吡格雷不增加中国STEMI患者出血风险,氯吡格雷75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：ASA（所有患者）、溶栓药物(54.3%）、抗凝药物(74.1%）26%患者（n=11934）年龄70岁，高龄患者大出血风险无显著增加,COMMITCollaborativeGroup.Lancet.2005;366:1607-21.,500.16.02.34,氯吡格雷拥有丰富的东亚ACS/PCI患者循证证据,COMMIT/CCS-2：氯吡格雷vs.安慰剂用于疑似MI患者（主要是STEMI）共纳入45852例中国患者，22961例患者接受氯吡格雷治疗，22891例患者接受安慰剂,CURRENT-OASIS7：比较ACS患者最佳抗血小板策略。共纳入2363例东亚患者,TRITON-TIMI38：普拉格雷vs.氯吡格雷用于行PCI的ACS患者。共纳入571例东亚患者,PLATO：替格洛瑞