人民卫生毒理学基础第7版第十六章 血液毒理学.pptx

毒理学基础,第十六章血液毒理学,目录,第一节概述,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,第五节血液毒作用研究方法与评价,01,04,05,02,03,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,重点难点,重点：1.血液系统易受外源化学物损害的原因2.外源化学物因素造成血液毒作用的结局3.外源化学物对红细胞系、白细胞系和血小板的毒作用难点：血液干细胞造血过程及外源化学物产生血液毒作用的机制,第一节概述,血液毒理学（hematotoxicology）：研究药物、非治疗性化学物以及其他环境因素对血液和造血器官损害作用的学科。血液毒理学是在近20年随实验血液学的发展而迅速发展起来的，汲取了血液学和毒理学的基本理论和实验技术。,第一节概述,（一）血液的组成与功能,外周血,红细胞,一、血液系统的构成及特点,1.血液的组成：血浆和血细胞,第一节概述,（1）运输功能（O2、CO2、营养物质、代谢产物、激素等）（2）缓冲功能（3）参与生理性止血功能和机体防御功能,2.血液的主要功能,第一节概述,第一节概述,（二）造血过程,造血器官是指血细胞生成的器官，包括骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等,淋巴细胞库,多能干细胞库,原红细胞,原粒细胞,原巨核细胞,血小板（200109/L400109/L）,红细胞（5.51012/L4.51012/L）,网织红细胞,白细胞（5.4109/L9.1109/L）,从骨髓中释放,第一节概述,血液是外源化学物的主要靶器官,1.进入机体的各种外源化学物经吸收后首先进入血液，再分布于各组织器官，因而，血液常易接触较高浓度的外源性化学物。2.外源化学物在体内的生物转运和生物转化过程中都依靠血液来运输，因此，血液中的各种成分与外源化学物或其代谢产物接触的机会较多。3.血液系统的成分和功能的复杂性，使血液系统很易受到外源化学物的影响。4.外周血中的各种细胞均由骨髓中造血干细胞/增殖分化而来，高度增殖的处于不同分化阶段的各种血细胞对外源化学物易感性较高。,二、血液系统的毒作用,第一节概述,血液毒性是原发性的或继发性的,原发性的是指一个或多个血液成分受到直接影响，多是外源性物质尤其是药物的严重毒性作用继发性的是指毒性作用是其他组织受损或系统紊乱的结果，由于血细胞通常可以反映出许多毒物对其他组织的局部和全身作用，所以继发性血液毒性很常见。这些继发性效应较直接效应更具反应性及代偿性，从而为毒理学家提供了一种监测和确定毒性反应特点的重要和实用的工具。,第一节概述,各种原因的血液毒作用造成的结局,1.血细胞生成异常，表现为外周血中某种或多种细胞的减少或增多，如巨幼红细胞性贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血细胞增多症和白血病等。2.血红蛋白异常和溶血，高铁血红蛋白血症、硫化血红蛋白血症、碳氧血红蛋白血症、赫恩小体溶血性贫血等。3.出血性疾病，如血小板减少症、药物或化学物引起的凝血机制障碍而发生的出血等。,第一节概述,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,一、对红细胞生成的影响,无细胞器，葡萄糖供能,红细胞（RBC）由骨髓造血干细胞定向分化而来,占整个血循环容量的4045%,是从肺向外周组织运输氧气的主要工具。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,外源化学物可能影响红细胞的生成、功能和存活期。这些效应最常见的是导致红细胞数量的减少（贫血）。红细胞生成减少性贫血（分为造血干祖细胞异常所致贫血、造血调节异常所致贫血、造血原料不足或利用障碍所致贫血）和红细胞破坏过多性贫血（溶血性贫血）。,红细胞的分化、增殖过程十分迅速，通常从原红细胞分化、发育为网织红细胞只需约72小时，再经过约48小时即可发育为成熟红细胞。红细胞的生成是个持续的过程，依赖于细胞频繁的分化和血红蛋白的高速合成。血红蛋白的合成依赖于珠蛋白链和血红素两部分协调生成。外源化学物可以影响珠蛋白链合成和血红素的合成，导致血红蛋白合成减少并引起贫血。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,二、对红细胞生成影响的后果,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,（一）铁粒幼细胞性贫血（二）巨幼细胞性贫血（三）再生障碍性贫血（四）纯红细胞再生障碍性贫血（五）继发性贫血,（一）铁粒幼细胞性贫血由血红素合成障碍引起的不同程度小细胞低色素性贫血,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,（二）巨幼细胞性贫血人体内的遗传物质DNA合成障碍而发生的贫血。通常影响红细胞系、骨髓细胞系和巨核细胞系，引起其形态学和生物化学改变。绝大多数巨幼细胞性贫血是因为叶酸或维生素B12缺乏所致。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,叶酸和VitB12的功能：促进RBC成熟的因子、作为辅酶，参与DNA的合成，促进红细胞的发育成熟。缺乏叶酸或VitB12时,红细胞成熟受影响,导致巨红细胞性贫血(大细胞性贫血)。,（三）再生障碍性贫血由于各种原因引起的MSC数量和（或）功能异常，以致全血细胞（红细胞、血小板、白细胞）减少而引起的一种综合征。其特征是外周血中全血细胞数目减少、网织红细胞数目减少以及骨髓细胞再生不良。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,药物和化学物诱导发生的再生障碍性贫血可以分为可预测性反应和特异性的反应两类。一些药物、苯及放射性物质的大剂量暴露会导致可预测性再生障碍性贫血。特异性再生障碍性贫血的发生与引起这一过程的药物和化学物的剂量无关，通常认为与免疫反应有关。,（四）纯红细胞减少症一种由于骨髓中仅红细胞系生成减少所致的罕见的综合征，已经比较明确会引起这一特异反应的药物包括：异烟肼、苯妥英和硝基咪唑嘌呤，虽然致病机制尚不清楚，但已有证据表明可能是免疫介导的反应。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,（五）继发性贫血一些原发病本身可抑制红细胞生成，使药物的毒性作用复杂化，如酒精中毒性贫血，化疗引起的恶性微血管性贫血等。此外，慢性感染、炎症和恶性疾病也常引起贫血，此类贫血称为“慢性病性贫血”(anemiaofchronicdisease,ACD),（一）高铁血红蛋白血症因药物或外源化学物引起快速氧化或高铁血红蛋白还原系统的缺陷所导致高铁血红蛋白（methemoglobin,MetHb）过多。在正常情况下红细胞内Hb呈亚铁状态（Fe2+），能与氧结合或分离；当Hb中的铁被氧化成为高铁状态（Fe3+），即形成MetHb，这种Hb不能与氧结合和分离。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,二、对血红蛋白呼吸功能的影响,血红蛋白对于肺与组织之间有效运输氧气和二氧化碳是必需的。外源化学物可影响血红蛋白结构和与氧的亲和力，改变血红蛋白的呼吸功能。,变性珠蛋白小体（海恩小体）,外源性化合物在体内经代谢转化产生的中间代谢物，直接作用于珠蛋白分子中的硫基(-SH)，使珠蛋白变性。初期仅两个巯基被结合变性，是可逆的。后期四个巯基均与毒物结合，珠蛋白变性后形成沉淀物，使红细胞内出现包涵体，即赫恩小体。珠蛋白2个-SH变性Hb(可逆）珠蛋白4个-SH变性Hb(不可逆）(赫恩小体),GSH,O2,O2,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,与高铁血红蛋白血症形成有关的药物和化学物,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,（二）硫化血红蛋白血症是一种Hb与硫结合的结构尚不完全清楚的稳定化合物，其占Hb总量0%2%，血液中硫化血红蛋白含量超过2%即为硫化血红蛋白血症。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,三硝基甲苯、乙酰苯胺、代森锌、亚乙基双硫代氨基甲酸锌能引起硫化血红蛋白血症。能引起MetHb的化学物亦有能增加SulfHb的机会。硫化血红蛋白与MetHb不同，一旦形成是不可逆的，直至细胞死亡。具有硫化血红蛋白的红细胞的生命期和渗透性及脆性均正常。由于sulfHb不能携氧，故其临床表现即出现缺氧和发绀。SulfHb血症用亚甲蓝、维生素C治疗无效。,（三）碳氧血红蛋白一氧化碳（carbonmonoxide,CO）主要与血液中的Hb结合形成碳氧血红蛋白(carbonylhemoglobin,HbCO)，还可与其他卟啉蛋白，如细胞色素a3、肌红蛋白结合。,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,当血中碳氧血红蛋白含量达到30%时，可出现明显中毒症状，而超过50%时则发生昏迷和抽搐等严重症状，甚至死亡。日常生活中，CO的主要来源为吸烟和燃料燃烧（包括汽车尾气），如怀孕期间吸烟会导致胎儿血中CO浓度上升，从而引起缺氧而影响胎儿生长发育。,三、对红细胞寿命期的影响,第二节外源化学物对红细胞的毒作用,任何一种对红细胞的损害如氧化损伤增加、代谢障碍以及细胞膜的改变都可能导致红细胞减少，引发贫血。引起红细胞破坏的原因很多，包括非免疫性和免疫性两类非免疫性溶血性贫血氧化损伤性溶血非氧化损伤性溶血免疫性溶血性贫血:免疫反应引起的红细胞损伤是由IgG或IgM抗体介导的与表达在红细胞表面的抗原相互作用造成的。,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,白细胞的分类与特征,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,白细胞的正常值(410)109/L,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,当外周血中白细胞数持续低于4109/L时，称白细胞减少症（leukopenia）。当外周血中性粒细胞低于1.5109/L时，称粒细胞减少症（granulocytopenia）。,一、对粒细胞生成和功能的影响,与其他造血组织一样，中性粒细胞的高增殖速率使它们的祖细胞与前幼粒细胞对有丝分裂抑制剂特别敏感，这种由细胞毒药物引起的作用是非特异性的，这种效应是与剂量相关的白细胞减少症或粒细胞缺乏症。粒细胞减少症是化学物诱导骨髓损伤的最常见的表现，也可由电离辐射所致。一般说来，烷基化物（如氮芥、二甲磺酸丁酯、苯丁酸氮芥和环磷酰胺）和抗代谢类（如氨甲蝶呤和5氟尿嘧啶）都是最常见的与白细胞减少和嗜中性白细胞减少（联合放疗时加重）相关的药物。,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,中毒性中性粒细胞减少可根据机制划分为免疫介导或非免疫介导免疫介导引起的中性粒细胞减少会导致外周血中性粒细胞破坏、祖粒细胞破坏或同时引起两者破坏。和红细胞一样，免疫性外源化学物发挥半抗原的作用，这是必须有药物存在才引起的细胞损伤，在药物不存在的情况下会诱导免疫细胞产生抗中性粒细胞抗体。外源化学物诱导的损伤可以是抗体介导的，也可能是细胞介导的。,乙醇、糖皮质激素可损坏粒细胞的吞噬作用及对微生物的摄取。有报道用于X线成像的对照介质、诊断用药和碘克酸可以抑制粒细胞的吞噬作用。还有报道服用海洛因的患者，以及长期用美沙酮维持戒毒的阿片滥用者体内超氧化物的生成减少，而超氧化物具有杀伤微生物的能力和趋化作用。抗痤疮药物中的锌盐也可损害粒细胞趋化性。,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,是一类起源于骨髓造血组织某一细胞系的增殖疾病。其中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制血细胞，主要是某一系列白细胞异常肿瘤性增生，并在骨髓、肝、脾、淋巴结等各脏器浸润，外周血中白细胞可有质与量的异常,二、中毒性白血病,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,（一）白血病的分类与分型,病程及肿瘤细胞分化程度急性、慢性ANLL:急性非淋巴细胞白血病（acutenon-lymphaticleukemia）ALL:急性淋巴细胞白血病（acutelymphaticleukemia）CML:慢性粒细胞性白血病（chronicmyelocyticleukemia）CLL:慢性淋巴细胞白血病（chroniclymphocyticleukemia）,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,肿瘤细胞类型原粒细胞：急性粒细胞白血病早幼粒细胞：急性早幼粒细胞白血病幼红细胞：红白血病原始和幼稚单核细胞：急性单核细胞白血病成熟淋巴细胞：慢性淋巴细胞白血病,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,（二）引起白血病的病因,病毒感染：成人T细胞白血病/淋巴瘤人类T细胞白血病病毒型（HTLV-）电离辐射：X射线、射线、原子弹辐射1945年日本广岛、长崎原子弹爆炸3年后白血病发生率开始上升第6年达最高峰以后逐渐下降。化学品接触：苯、烷化剂（环磷酰胺等）、氯霉素、乙双吗啉遗传因素：白血病患者第一代家属中白血病患者比一般人群高2.83.0倍，比远亲高2.3倍。,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,致白血病药物和化学物,在癌症化疗中使用的多数烷化剂能引起MDS和（或）AML，包括环磷酰胺、左旋溶肉瘤素、白消安、苯丁酸氮芥和亚硝基脲复合物如卡莫司汀。其他溶瘤细胞剂包括硫唑嘌呤、甲基苯肼、阿霉素和博莱霉素。这些药物的危险性随治疗方案而有较大变化，据报道，用烷化剂治疗的病人中MDS/AML发生率为0.6%7%，平均相对危险度为100倍。拓扑异构酶抑制剂，特别是鬼臼毒酶素依托泊苷和替尼泊苷能诱导AML。,第三节外源化学物对白细胞的毒作用,（三）中毒性白血病产生机制,急性髓系白血病（AML）是与毒物暴露或化学暴露相关的主要白血病。这表明骨髓抑制在特定条件下可能会导致白血病，毒性反应具有连续性，这也与细胞遗传学异常有关，特别是5号和7号染色体的全部或部分丢失。用烷化剂或其他抗肿瘤制剂治疗患MDS和（或）AML的病人之后，病人的这些染色体缺失的频率为67%到95%。在职业性苯暴露的AML患者可以观察到同样的变化，其表现的非整倍性更多地涉及7号染色体。与继发性AML相比，5号染色体和7号染色体丢失率相对较低，表明这些细胞标志基因可用于鉴别毒性暴露等引起白血病的病因。,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,止血过程包括三个基本过程即受伤的小血管收缩、血小板血栓形成和纤维蛋白凝块的形成和维持。凝血过程分三期，有多种凝血因子参与，形成凝血酶原酶、形成凝血酶原和形成纤维蛋白。体内存在抗凝和纤溶机制，能预防正常时血管内血液凝固，并适当限制和调节血凝反应。,止血系统各成分的变化或系统活性变化都会导致止血功能紊乱的临床现象，包括流血过多和血栓形成。止血系统是各种外源化学物毒性作用的靶。外源性化学物通过引起血小板减少和损害血小板功能来干扰血小板在止血过程中的作用。,一、对血小板生成的影响,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,血小板减少症（thrombocytopenia）:由血小板的生成减少或破坏增加导致。接触外源性物质可通过多种机制引起免疫介导的血小板破坏增加。（一）特异性血小板减少性紫癜（ITP）又称原发性或免疫性血小板减少性紫癜，是一种自身免疫性疾病原发性血小板减少可由血小板的生成减少或破坏增加导致外源化学物可通过多种机制经免疫介导而增加血小板的破坏,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,（二）血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种消耗性血小板减少综合征，其特征是血小板减少，可突然发生微血管病溶血性贫血和多器官衰竭。TTP倾向于发生在感染后，也可发生在药物使用后。噻氯匹定、氯吡格雷、可卡因、丝裂霉素和环孢素等药物可引起TTP和TTP样综合征。,二、对血小板功能的影响,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,多种药物和食物能在体内外抑制血小板功能影响血小板功能的主要药物包括非甾体抗炎药、含-内酰胺的抗生素、心血管药物（特别是阻滞剂）、治疗精神病的药物、麻醉剂、抗组胺剂和一些化疗药物,血小板功能,三、对凝血功能的影响,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,凝血功能异常主要是骨髓抑制、免疫反应使血小板数目降低或其功能受到抑制的结果（一）凝血蛋白合成减少维生素K拮抗剂和外源化学物所致严重的肝损伤可减少凝血因子的合成（二）凝血因子清除增加狼疮抗凝剂（某些抗精神病药、抗生素、普鲁卡因酰胺、苯妥英、肼苯哒嗪、奎尼丁及病毒感染等）,第四节外源化学物对血小板及凝血功能的毒作用,（三）弥漫性血管内凝血（DIC）是由许多疾病引起的一组严重的出血综合征其特征是凝血功能亢进，在微血管内形成广泛的微血栓，导致消耗性的低凝血和继发性的纤溶亢进等病理变化。临床表现以出血、栓塞、微循环障碍和溶血等为特点。,第五节血液毒作用研究方法与评价,血液样本易于采集,外周血作为最重要的生物样品，在毒理学研究中具有重要的作用外周血样品在实验毒理学中作为血液学和血液生化学检验的标本，评价其他器官系统的功能状态用于研究生物学标志实验动物外推到人的有效性评价在分子流行病学常用于检测暴露、效应和易感生物学标志在基因组学、蛋白质组学、代谢组学研究中外周血是最为常用的生物样品,第五节血液毒作用研究方法与评价,外周血液学和骨髓组织学分析是评价造血组织的主要方法,一、动物模型,第五节血液毒作用研究方法与评价,常选择动物模型评价环境化学物的血液毒作用，理想的动物模型是其药效学与人相似。应选择适用于研究和预测人体血液毒作用的动物物种。通常使用的动物是大鼠和小鼠，也可使用较大型的动物如狗、猴。不同的动物各有一定的优缺点。选用动物模型评价血液毒作用，除了要考虑一般毒理学实验中遵循的原则外，还应特别注意各种动物造血系统的特性。,二、外周血液学监测,第五节血液毒作用研究方法与评价,外周血液学监测包括的内容很多，用来评价血液和骨髓毒作用的