调节性T细胞与肿瘤

调节性T细胞(Treg)与肿瘤,什么是Treg细胞？,Treg是指能识别靶细胞II型主要组织相容性复合体(MHCII)分子所提呈的T细胞受体(Tcellreceptor,TCR)抗原肽,并发挥一定免疫抑制功能的CD4+T细胞。,Treg细胞分类,天然Treg细胞（nTreg):介导自身免疫耐受，防止自身免疫性疾病发生诱导性Treg细胞（iTreg)抑制抗原特异性T细胞、B细胞、APC等的功能，是负调节特异性免疫应答的重要亚群,Treg细胞在肿瘤发生发展过程中的作用,Treg细胞在肿瘤局部富集，通过免疫无能和免疫抑制两大功能使肿瘤免疫逃逸，导致机体对肿瘤的免疫无应答或免疫耐受，Treg在维持对自身成分免疫耐受的同时也阻止了机体对自体同源肿瘤细胞的免疫，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用,肿瘤微环境中的趋化因子,将nTreg趋化至肿瘤部。推测肿瘤微环境中也能诱生iTreg。肿瘤局部DC细胞不仅能诱生iTreg,对胸腺来源的天然nTreg还具有扩增作用。肿瘤微环境中多种抑制性分子(TGF-、COX2、CD70、Galectin1和IDO等)不仅影响树突状细胞的功能,还能直接将CD4+CD25+Treg转化CD4+CD25+Foxp3+Treg.,肿瘤局部Treg的产生主要存在4条途径,肿瘤微环境中Treg发挥免疫抑制作用的机制,分泌抑制性细胞因子抑制效应细胞的功能通过颗粒酶和穿孔素杀伤效应细胞通过调控树突状细胞影响Treg的分化和增殖通过干扰细胞代谢影响效应细胞的功能1、Treg与效应T细胞竞争并大量消耗IL-2,导致微环境内IL2的缺乏,进而使效应T细胞生长受抑乃至凋亡。2、Treg细胞表面高表达胞外酶CD39与CD73，催化产生腺苷，腺苷可以与效应性T细胞表面A2A受体结合发挥抑制和抗增殖效应。3、通过缝隙连接(gapjunction)将大量cAMP转移至效应T细胞中干扰效应T细胞的代谢。,Treg与消化系统肿瘤,Sasada等在149例消化系统肿瘤患者及7例已腹膜播散转移出现腹腔积液的患者中检测其外周血CD4+CD25+Treg细胞的数量，结果显示与健康对照相比，胃癌患者外周血中Treg细胞的数目较高，而出现腹膜转移者Treg细胞数目最高；还发现患者体内Treg细胞的水平越高，预后越差。,CharacterizationofCD4+CD25+Tcellsinperipheralbloodfromahealthydonorandapatientwithmalignantdisease,gastriccarcinomaColorectalcarcinoma,Survivalofpatientswithgastriccarcinoma,stratifiedbypercentageofCD25+cellsamongperipheralCD4+Tcells.,Treg与卵巢癌,Curie等研究发现卵巢癌患者的肿瘤组织及腹腔积液中Treg细胞数目升高，与患者预后呈负相关，与肿瘤分期呈正相关。这些研究人员还运用实时定量PCR技术检测这些患者的Foxp3基因表达水平，发现Foxp3表达水平高提示预后差，无疾病进展生存期短。,Treg与宫颈癌,Visser等研究发现,在宫颈癌及其癌前病变患者外周血中,Treg含量增高,经过化疗或手术治疗,1年后检测Treg含量下降,Treg与非小细胞肺癌,Woo等首次报道了非小细胞肺癌肿瘤浸润淋巴细胞中Treg细胞比例上调，并且对T细胞的活化、增生产生了抑制作用。,Treg细胞与血液淋巴肿瘤,Wang等发现患者Treg细胞占外周血CD4+T细胞中的比例较正常对照者显著增加，且细胞数目升高水平与患者的疾病进程及预后有明显的相关性。Marshall等首次发现在霍奇金淋巴瘤患者外周血及肿瘤浸润的淋巴细胞中存在大量Treg细胞的现象。富含Treg细胞的肿瘤微环境能够抑制肿瘤免疫反应的，而不利于瘤细胞一Rs(reedsternberg)细胞的清除，使病情得以进展。,针对Treg的肿瘤治疗策略,非特异性清除Treg：如Foxp3mRNA转染的DCs、抗CD25单克隆抗体、针对CD25的免疫毒素等。清除肿瘤特异性Treg也将是一比较好的思路,目前尚未见具体疗法的报道。控制Treg的数量和功能：如通过阻断Treg细胞趋化相关的分子及其受体,抑制Treg向肿瘤局部的趋化和聚集。,结语,Treg的研究极大地丰富了人类对于肿瘤免疫和免疫逃逸机制的认识,也为以往多种肿瘤