来那度胺在MM外的应用sentPPT参考幻灯片

来那度胺在MM外的应用2013-6-14,来那度胺现有的适应证,多发性骨髓瘤：来那度胺在中国及其它主要市场获准与地塞米松联合用于治疗既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者(中国、美国等71个国家和地区)骨髓增生异常综合征(MDS)：来那度胺已在美国上市，获准用于治疗具有5q染色体缺失（伴或不伴其他细胞遗传学异常）的低危或中危-1骨髓增生异常综合征并导致输血依赖型贫血的患者，套细胞淋巴瘤(MCL)：来那度胺已在美国获准单药治疗既往接受过包括硼替佐米在内的2种治疗后复发或进展的套细胞淋巴瘤患者尚未获批的适应证：弥漫大B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病骨髓纤维化急性髓系白血病,2,慢性淋巴细胞白血病CLL,3,疾病知识：CLL概述,慢性淋巴细胞白血病是因成熟样淋巴细胞克隆性蓄积，浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性血液病。CLL在欧美国家60-80岁人群的发病率达20/100,000，在我国仅为其十分之一，较少见。老年多见，男性多于女性。起病缓慢，病程长短不一，平均3-4年。主要死因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。诊断（IWCLL标准）外周血中淋巴细胞绝对值5*109/l并持续3个月以上，具有CLL免疫表型(CD5+CD19+CD23+CD27+CD20+,只表达或，CD10-）虽然外周血中淋巴细胞绝对值12个月可按原方案，12个月选择其他二线方案对于氟达拉滨难治/复发的患者，尚无有效的治疗方案,6,CLL-009(Wendtner):试验设计,正在进行中的随机、双盲、多中心、平行组对照II期试验旨在评价来那度胺3个不同起始剂量在复发/难治性CLL患者中的疗效和安全性,7,以5mg/d的水平递增剂量(每28-天疗程)直至最大剂量25mg/day从来那度胺治疗前3天到至少前3个疗程，予以300mg/d的别嘌呤醇预防肿瘤溶解综合征治疗持续至疾病进展或无法耐受的毒性,WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,研究目的:不同来那度胺起始剂量的疗效与安全性主要研究终点:不良事件(AEs)类型，频率，强度,与来那度胺的关系次要研究终点:缓解率无进展生存期(PFS)总生存期(OS),8,WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,CLL-009(Wendtner):试验目的与研究终点,104例患者入组绝大多数患者已接受多次既往治疗(平均既往治疗数3)且预后不佳,9,*Positivitycut-offat20%;p53analysiswillbecompletedattheendofenrollment.Del,deletion;IgVH,immunoglobulinheavy-chainvariable-regiongenes;ZAP-70,70-kDzeta-associatedprotein.WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,CLL-009(Wendtner):试验结果,24.3%的患者剂量升至25mg最高剂量56.3%的患者发生1次的剂量下调治疗中止的主要原因：AEs(n=35)和PD(n=24),10,WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,CLL-009(Wendtner):试验结果,最常见的3级的血液学AEs中性粒细胞减少(67.0%)在5,10,15mg/day剂量组中分别有64.7%,76.5%,60.0%的患者血小板减少(37.9%)在5,10,15mg/day剂量组中分别有26.5%,47.1%,40.0%的患者在5,10,15mg/day剂量组中分别有2.9%,0%,8.6%的患者发生肿瘤溶解综合征,最常见的3级的非血液学AEs肺炎(13.6%)燃瘤反应(13.6%)在5,10,15mg/day剂量组中分别有11.8%11.8%,17.1%的患者疲乏(11.7%)9例5级AE：4例怀疑与来那度胺相关(肺炎,中性粒细胞减少性感染,心源性休克,不明原因),11,TFR,tumorflarereaction.WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,CLL-009(Wendtner):试验结果,在完成3个疗程治疗后进行每月一次的疗效评估,12,WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,*Bestresponsesasassessedbyinvestigator*2ptsnotevaluable:1withdrewpriortofirstdoseand1notyetreachedprotocolevaluationtime-pointIncludesnodularpartialresponse,CLL-009(Wendtner):试验结果,总体而言，3个不同剂量组间AEs的发生率具有可比性15mg剂量组中TFR和TLS的发生率较高10mg剂量组的治疗持续时间较长每个剂量组都可以进行剂量上调，其中10mg剂量组中剂量上调至25mg的患者数最多在这群既往接受大量治疗且预后不佳的CLL患者中，仍达到很高的缓解率（ORR38.2%）考虑到治疗持续时间和剂量上调的可能性，10mg/d是推荐的起始剂量,13,WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,CLL-009(Wendtner):结论,来那度胺+地塞米松一线治疗CLL(Chenetal):试验设计,单中心开放性II期试验旨在评价来那度胺+地塞米松作为CLL一线治疗的疗效和安全性,14,ChenC,PaulH,DelRizzoL,etal.AnOpen-LabelPhase2StudyofLenalidomideinCombinationwithOralDexamethasoneinthePreviouslyUntreated,SymptomaticPatientswithChronicLymphocyticLeukemia(CLL).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,Allopurinol别嘌呤醇(预防TLS)；Acetylsalicylicacid：阿司匹林(预防DVT)；Sulfatrim：SMZ(预防卡氏肺孢子肺炎),21例患者可评估中位疗程数:8中位日剂量:15mg7例患者剂量达25mg5例患者发生剂量减量均由3/4级中性粒细胞减少引起5例患者完成全部18个疗程,15,ChenC,PaulH,DelRizzoL,etal.AnOpen-LabelPhase2StudyofLenalidomideinCombinationwithOralDexamethasoneinthePreviouslyUntreated,SymptomaticPatientswithChronicLymphocyticLeukemia(CLL).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,来那度胺+地塞米松一线治疗CLL(Chenetal):试验结果,血液学毒性常见非血液学毒性多为1/2级,16,ChenC,PaulH,DelRizzoL,etal.AnOpen-LabelPhase2StudyofLenalidomideinCombinationwithOralDexamethasoneinthePreviouslyUntreated,SymptomaticPatientswithChronicLymphocyticLeukemia(CLL).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,来那度胺+地塞米松一线治疗CLL(Chenetal):试验结果,来那度胺+地塞米松一线治疗CLL(Chenetal):试验结果,中位起效时间:3.5个月,17,ChenC,PaulH,DelRizzoL,etal.AnOpen-LabelPhase2StudyofLenalidomideinCombinationwithOralDexamethasoneinthePreviouslyUntreated,SymptomaticPatientswithChronicLymphocyticLeukemia(CLL).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,来那度胺+地塞米松一线治疗CLL(Chenetal):试验结果,来那度胺+地塞米松在未治疗过的CLL患者中显示出良好的临床效应本来那度胺+地塞米松方案的耐受性良好，且降低燃瘤反应的发生率可使更多患者耐受10mg以上的剂量，从而进一步提高缓解率/缓解质量疗效性数据结果令人鼓舞，但能否获得持久疗效仍需后续随访结果,18,ChenC,PaulH,DelRizzoL,etal.AnOpen-LabelPhase2StudyofLenalidomideinCombinationwithOralDexamethasoneinthePreviouslyUntreated,SymptomaticPatientswithChronicLymphocyticLeukemia(CLL).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,燃瘤反应TFR,TFR是来那度胺的副反应，曾报道发生在慢性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤的受试者中。TFR表现为疾病受累部位的肿块大小突然轻度地增加，包括淋巴结、脾脏和/或肝脏，通常伴有疼痛，有时还伴有低烧和皮疹，一般在第一个周期发生。淋巴结肿大可能是局部的或全身的，TFR通常不伴有淋巴细胞增多。绝大多数TFR其发病最早在首次给药后几个小时内和在首个周期内的头2-3周内，如果剂量增加它可以再次出现，但程度较轻。TFR会随着时间的推移而减弱，无论是否给予干预治疗，TFR通常会在1-2周内消退。TFR中出现的淋巴结肿大与疾病进展的表现非常相似。因此，需要进行严密监测和评估，正确区分TFR和疾病进展，这对于个体受试者的治疗非常关键。目前，尚没有任何实验室或影响学检查能够区分TFR和疾病进展。二者的区分主要是基于相关临床情况，同时综合考虑观察结果，例如，事件发生与开始来那度胺治疗之间的关系、相关体检发现、实验室检查结果、使用来那度胺治疗前后的疾病进展情况等。此外，在TFR时，使用短期非甾体抗炎药和/或皮质类固醇治疗后，炎症和水肿可能会减少或消失,19,对TFR的治疗取决于医生基于其严重程度和临床情况的判断。1级TFR采用非甾体类抗炎药（布洛芬400到600mg，根据需要每4到6小时一次）2级TFR采用皮质类固醇治疗和/或麻醉镇痛药控制疼痛。发生3-4级TFR时，应暂停使用来那度胺,肿瘤溶解综合征（TLS）,肿瘤溶解综合征（TLS）是一组因自发性或治疗相关肿瘤坏死或暴发性细胞凋亡引起的代谢异常。此类代谢异常包括：高钾血症、高尿酸血症和高磷血症，伴继发性低钙血症和肾功能衰竭风险目前已知的可增加TLS的发生风险的高危因素包括：大包块疾病；已存在的肾功能不全（中度）；治疗前已存在的高淋巴细胞绝对值（ALC）及高尿酸水平（8mg/dL）TLS大多发生在治疗开始治疗后的前15天早期识别高危受试者、早期开始预防措施、严密监测TLS的早期实验室迹象、及时的支持治疗对于预防可能危及生命的代谢紊乱非常关键,20,TLS的预防和监测使用较低的来那度胺起始剂量，在密切监测下逐步上调剂量密切监测（首个周期每周一次，第2个周期每2周一次，其他周期每月一次）水化和别嘌呤醇预防治疗（从来那度胺治疗前3天至治疗后首个周期，以及每个剂量上调的周期）不建议在有肾功能衰竭和透析病史或CrCl60mL/min的CLL患者中给予来那度胺治疗,来那度胺在CLL中的应用,来那度胺尚未获得CLL的适应证；最佳起始剂量尚未确定，建议医生在治疗时来那度胺的起始剂量10mg/dCLL患者在服用来那度胺时，需要对肿瘤溶解综合征(TLS)和燃瘤反应（TumorFlareReaction)进行密切监测和观察对于肿瘤溶解综合征(TLS)，需要从来那度胺治疗开始前的3天至治疗开始后的首个疗程给予预防性治疗（别嘌呤醇和水化）：,21,套细胞淋巴瘤MCL,22,疾病知识：MCL概述,套细胞淋巴瘤是B细胞NHL的一种亚型占NHL的3.0-8.0%，属于侵袭性淋巴瘤西方国家年发病率约2-3/100,000中老年人(中位60岁)，男女2-41；诊断时多为晚期：90%结外受累，常累及GI（淋巴瘤样息肉病）；70%外周血和骨髓受累特征性染色体易位t（11；14）即第14号染色体上免疫球蛋白重链基因和第11号染色体上Bcl-1基因之间易位，过度表达Bcl-1蛋白和CyclinD1，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点预后差，常规化疗5年生存率30%；尚缺乏标准治疗,23,疾病知识：MCL的治疗现状,尽管治疗的缓解率高，但患者最终会发生复发，疾病尚不可治愈多个国际临床试验已显示联合应用利妥昔单抗(R)和化疗有更好的临床结果，故目前推荐R-HyperCVAD/MTX-AraC、R-EPOCH、R-CHOP和利妥昔单抗联合克拉曲滨等作为一线治疗方案。对年青病人考虑造血干细胞移植作为一线巩固治疗中位生存期在4年左右1缺乏足够的治疗选择以进一步提高患者的生存硼替佐米在美国获批治疗复发性MCL2中位缓解持续时间9.2个月中位至疾病进展时间6.2个月Temsirolimus在欧洲获批治疗复发性MCL322%ORR中位OS12.8个月,1.Weigertetal.LeukLymphoma.2009epubaheadofprint;2.Fisheretal.JClinOncol.2006;24:4867-4874;3.Hessetal.JClinOncol.2009;27:3822-3829.,24,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:试验设计,全球多中心单臂开放性II期试验旨在评估来那度胺单药在对硼替佐米复发/耐药的套细胞淋巴瘤患者中的疗效与安全性30CrCl60mL/min的患者，来那度胺起始剂量为10mg/d高危患者接受预防性抗血栓治疗：阿司匹林或低分子肝素治疗期间每2个疗程及治疗后每90天评估疾病状态,25,GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,主要研究终点:总缓解率(ORR)缓解持续时间(DOR)次要研究终点:完全缓解率(CR)无进展生存期(PFS)至疾病进展时间(TTP)总生存期(OS)安全性,26,GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:研究终点,共入组134例患者既往接受过利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素；既往硼替佐米难治或治疗后12个月内复发中位既往治疗数=4（2-10）疾病III-IV期患者达93%中位日剂量:23.5mg中位治疗时间:95天40%患者接受了6疗程19%患者接受了12疗程60%的患者发生剂量中断中位重新开始来那度胺的时间:7天38%的患者发生剂量下调,19%的患者因不良事件中止治疗引起剂量调整的主要原因：中性粒细胞减少和血小板减少18例患者在末次给药后30天内死亡14例死于疾病进展3例死于AEs1例死因不明8例患者接受来那度胺1疗程,包括2例非因PD死亡的患者,27,GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:试验结果,最常见的3/4级AEs是骨髓抑制与既往其他NHL研究安全性结果一致13例(10%)患者发生TFR(均为1-2级)DVT/PE的发生率分别为4%和2%30例患者出现皮疹(28/30例为1-2级)未发生肿瘤溶解综合征6例SPMs3例侵袭性:MDS,转移性结肠癌,转移性鳞状细胞癌,28,MDS,myelodysplasticsyndrome;SPM,secondprimarymalignancy;TFR,tumorflarereaction.GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.1Altekruseetal.SEERCancerStatisticsReview,1975-2007,/csr/1975_2007/2010,侵袭性SPM的发生率:2.21/100人-年(65岁普通人群的癌症发生率:2.1/100人-年(SEER).1,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:试验结果,29,GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:试验结果,30,N/A,notapplicable;MIPI,MantleCellLymphomaInternationalPrognosticIndex.GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,*Definedasatleast1lesion5cmindiameteror3lesions3cmindiameterbycentralradiologyreview.Definedasatleast1lesion7cmbycentralradiologyreview,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:试验结果,既往接受过大量治疗的MCL患者:中位既往治疗数4(范围210),2/3患者对硼替佐米耐药,超过1/2的患者具有高肿瘤负荷,1/3患者有大包块病变,1/3患者既往接受过移植EMERGE研究证实了来那度胺的疗效ORR达28%(CR/CRu8%)中位缓解持续时间16.6个月安全性资料与历史数据一致，且易于处理对包括硼替佐米在内的既往治疗失败的MCL患者，来那度胺可以达到迅速且持久的疗效中位起效时间:2个月,31,GoyA,SinhaR,WilliamsME,etal.PhaseIIMulticenterStudyofSingle-agent来那度胺inSubjectswithMantleCellLymphomaWhoRelapsedorProgressedAfterorWereRefractorytoBortezomib:TheMCL-001Study(EMERGETrial).Oralpresentationat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.,MCL-001(EMERGETrial)Goyetal:结论,来那度胺在MCL中的应用,基于MCL-001研究结果，美国FDA于2013年6月5日批准来那度胺单药治疗既往接受过包括硼替佐米在内的2种治疗后复发或进展的套细胞淋巴瘤患者来那度胺的标准起始剂量：CLcr60mL/min的患者：25mg/d每日一次，第1-21天，每28天一疗程，直至疾病进展30CLcrl60mL/min的患者：10mg/d每日一次，第1-21天，每28天一疗程。直至疾病进展,32,骨髓纤维化MF,34,骨髓纤维化(MF),35,原发骨髓纤维化是一个少见的疾病。在美国的年发病率大约是0.5-1.5/100,000。全球的发生率目前还不清楚。原发骨髓纤维化似乎在白种人更为常见德系犹太人的患病率也较高男性略多于女性。但是，在儿童患者中女性的发病率是男性的2倍。原发骨髓纤维化在各年龄段都可以发病诊断时的中位年龄是65岁22%的患者年龄低于56岁儿童原发骨髓纤维化通常发生在3岁以内,流行病学,36,是最重要的临床表现，发生率几乎100%脾肝肿大、脾大偶尔病人自己发现左上腹有一肿块或体检时被发现全身性症状中晚期病人大多有乏力、体重减轻、怕热、多汗等症状。食欲一般或减退。晚期消瘦尤为明显。贫血早期既有轻度贫血，随血红蛋白下降逐渐加重，晚期面色苍白、疲乏、无力、体力活动后气促、心悸等症状较明显。出血症状早期血小板计数增高或正常，无出血症状。晚期血小板减少，皮肤常出现紫癜或瘀斑，可有鼻衄。其他少数病人可有不明确的骨痛。很少数病人因血尿酸增高而发生继发性痛风性关节炎。,临床表现,37,TefferiA,CortesJ,VerstovsekS,etal.Lenalidomidetherapyinmyelofibrosiswithmyeloidmetaplasia.Blood.2006Aug;108(4):1158-64.,病人数：68例患者治疗方案：来那度胺10mg/d(若患者血小板减少症计数100109/L时，则为5mg/d)第1-21d，每28天一疗程治疗时间34个月结论：贫血的总有效率为22，贫血有效的患者中8例患者效果特别明显，由依靠输血或血红蛋白水平低于100g/L恢复到血红蛋白正常。对脾肿大的总有效率33，血小板减少症的总有效率为50。,来那度胺单药在MF中的应用,来那度胺联合强的松治疗骨纤,38,前瞻性的、开放的、单中心二期临床试验研究目的：来那度胺联合强的松治疗MF的疗效及安全性研究终点：客观的临床缓解,.,JClinOncol27:4760-4766.2009byAmericanSocietyofClinicalOncology,那度胺联合强的松治疗骨纤,39,有效性（中位起效时间12周）,安全性（血液学毒性）,中位随访时间22个月,40,那度胺联合强的松治疗MF,结论来那度胺联合强的松治疗PMF能获得较好的临床改善存在del(5q)的患者疗效更为明显尤其对于贫血及脾肿大患者的有效率超过30%。对于提高患者的QOL具有很大意义主要的毒性反应为血液学毒性，最常见的3/4级毒性反应为中性粒细胞减少、贫血及血小板减少,来那度胺在DLBCL中的应用,41,目录,DLBCL的临床特点及治疗策略来那度胺在DLBCL中的应用一线治疗（R2-CHOP）复发/难治DLBCL来那度胺单药治疗来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）,42,DLBCL的临床特点,最常见的NHL，占NHL的30%高度侵袭性NHL老年人多见，中位发病年龄60-65岁进行性无痛性淋巴结肿大约1/3患者伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻）可发生于淋巴结内或结外，40%原发于结外（胃肠道、骨、皮肤）GCB型5年OS率76%，non-GCB型5年OS率34%,GCB：germinalcenterB-celllike,43,DLBCL的治疗策略,治疗原则：全身化疗为主，局部放疗为辅一线治疗方案：I/II期3-6个疗程R-CHOP+LRTIII/期患者6-8个疗程R-CHOP21复发难治DLBCL：HDT+SCTRituximabClinicaltrial或Rituximab等挽救治疗,HDT：high-densetherapy;SCT:stemcelltransplant;LRT:localisedradiotherapy.,44,MayoClinic入组51例92%CD20+未治疗DLBCL，8%FL期中位年龄65岁（19-87岁）期61%R2-CHOP方案*6cycle：来那度胺：25mg/dday1-10,REAL07入组49例高龄（60-80岁）未治疗DLBCL高危组占61%R2-CHOP方案*6cycle：来那度胺：20mgday1-14,来那度胺在DLBCL中的一线治疗两个期临床试验,Nowakowskietal.Abstractandposterpresentedat:51stAnnualASHMeetingandExhibition;December5-8,2009;VitoloU,etal.Lenalidomideplusrituximab-CHOP21inelderlyuntreateddiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL):ResultsofPhaseIpartofREAL07trialofItalianLymphomaFoundation(FIL)poster.,45,Nowakowskietal.Abstractandposterpresentedat:51stAnnualASHMeetingandExhibition;December5-8,2009;NewOrleans,LA.Abstract1669.,治疗持续直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应,来那度胺在DLBCL中的一线治疗,R2-CHOP方案：,46,两项期临床的疗效及安全性,MayoClinic疗效：ORR98%CR83%1yrPFS73%安全性(324:3121-3127;2.Coiffieretal.43rdAnnualMeetingAmericanSocietyofClinicalOncology;June1-5,2007;Chicago,Illinois,48,来那度胺单药NHL-002亚组分析NHL-003亚组分析来那度胺联合化疗R2方案（来那度胺联合利妥昔单抗）其他个案报导（RD、R2D）,来那度胺治疗复发难治DLBCL,49,NHL003DLBCL亚组,期单臂国际多中心研究，验证NHL002结果；目的：评估来那度胺单药在复发/难治DLBCL中的疗效及安全性治疗持续直至PD疾病进展或患者无法耐受给药方案：,50,NHL-003DLBCL亚组的患者特征,*informationonrefractorinesstolastchemotherapywasavailablefor101patients.Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009;KohalaCoast,HI.,BacktoTOC,51,NHL-003DLBCL亚组分析：疗效,ITT=Intenttotreat.,medianfollow-upof9.2months(N=103).NR=notreachedWitzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009;KohalaCoast,HI.,缓解率中位起效时间:1.9mons中位缓解时间：NR,52,级AEs*3/4级粒细胞减少：34%级血小板减少：18.5%级贫血：7.8%级无力：8.7%级背痛：5.8%级呼吸困难：6%燃瘤反应：5例（2SD/3PD）,NHL-003DLBCL亚组:安全性,53,R2方案治疗复发/难治DLBCL,单臂、单中心开放性的期临床试验主要研究终点：ORR次要研究终点：OS，DFS及安全性试验设计,65岁既往至少接受1种治疗23例DLBCL,来那度胺20mg/dayday1-21利妥昔单抗375mg/m2day1,day2128d/cycle,诱导缓解*4cylce,来那度胺：20mg/d，day1-21,SD,维持治疗,WitzigTE,etal.AninternationalPhaseIItrialofsingle-agentlenalidomideforrelapsedorrefractoryaggressiveB-cellnon-Hodgkinslymphoma.AnnalsofOncology2011;22(7):1622-7.,54,R2-疗效及安全性,Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009;KohalaCoast,HI.,55,来那度胺联合R-CHOP方案一线治疗DLBCL可增强R-CHOP的疗效对于non-GCB的疗效与GCB无差异复发/难治DLBCL来那度胺单药治疗（25mgday1-21,28d/cycle）有效R2方案（来那度胺20mg/dayday1-21；利妥昔单抗375mg/m2day1,day21；28d/cycle）级AEs主要为粒细胞减少及血小板减少需进一步临床试验评估来那度胺的疗效,来那度胺治疗DLBCL一线及二线治疗总结,56,来那度胺在AML中的应用,57,目录,来那度胺单药治疗初治老年AML复发/难治AML来那度胺联合化疗联合阿扎胞苷其他联合方案,58,来那度胺单药治疗老年AML,/期临床试验针对初治老年及复发/难治AML均小规模、单臂、单中心来那度胺单药诱导缓解剂量5-50mg/d，MTD50mg/dCR率7%-30%常见AEs：骨髓抑制及发热性粒细胞减少、感染,59,老年初治AML伴有Del（5q）期S0605,诱导缓解,维持治疗,SekeresMA,etal.Blood.2010;116(21):150-151,主要研究终点：CR/CRi/PR次要研究终点：CRc，OS,*metaphasecytogeneticsandFISH,60,疗效及安全性,SekeresMA,etal.Blood.2010;116(21):150-151oralpresentation.,5例CR中2例患者为单纯del(5q)，另3例患者有复杂核型有效患者血象中位基线值:WBC:2.1103/mL(0.6-11.1)Platelets:73103/mL(28-166)Peripheralblasts:0%(0%-58%)Marrowblasts:45%(27%-90%),61,老年初治AML无单纯del（5q）期临床试验,主要研究终点：CR/CRi次要研究终点：ORR，DoR，OS,诱导治疗*1-2cycle,维持治疗*至多12cycle,治疗有效,FehnigerTA,etal.Singleagentlenalidomideinducescompleteremissionofacutemyeloidleukemiainpatientswithisolatedtrisomy13.Blood2009;113(5):1002-5.,62,疗效及安全性,与其他低剂量单药化疗相比，来那度胺单药CR/CRi相当无效多见于快速进展、高度增生性AML,FehnigerTA,etal.Singleagentlenalidomideinducescompleteremissionofacutemyeloidleukemiainpatientswithisolatedtrisomy13.Blood2009;113(5):1002-5.,63,来那度胺在复发/难治AML中的应用,期临床试验针对18例复发/难治AML患者(既往曾给予Ara-c及AZA等复发/难治患者)给药方案：来那度胺5-25mg/d，day1-21，28d/cycle1例CR，1例CRp来那度胺在复发/难治AML中疗效有限，仅限于非复杂核型的AML,64,来那度胺联合化疗,联合阿扎胞苷阿扎胞苷IV或SC75mg/m2day1-5来那度胺50mgday8-21,联合Ara-C、ADE(Ara-C、DNR、VP-16)来那度胺给药剂量常为10mg,day1-21多为期临床，疗效尚不明确,42d/cycleORR41%CR/CRi28%,65,来那度胺治疗老年AML总结,来那度胺单药治疗老年AML尤其del（5q）显示了中等强度的活性，其不良反应可预期Highdose来那度胺诱导治疗可能克服部分细胞遗传学异常需进一步细胞遗传学随访数据来那度胺对于复发/难治AML疗效仅限于非复杂核型来那度胺联合阿扎胞苷对老年初治AML疗效佳,SekeresMA,etal.Blood.2010;116(21):150-151oralpresentation.,AML,acutemyeloidleukemia;del,deletion;DNMTi,DNAmethyltransferaseinhibitor.,66,来那度胺在MDS中的应用,67,MDS疾病概述,MDS是一组造血干细胞克隆性疾病，血细胞生成发生质与量的异常特点外周血血细胞减少骨髓可见病态造血部分患者可转化为急性白血病,68,来那度胺在美国获批用于治疗MDS,输血依赖低危/中危-15q-其他细胞染色体改变,69,用法用量（1）,推荐起始剂量：10mg/day每周监测血常规（前8周），至少每月监测血常规（8周后）剂量调整：发生血小板时的推荐剂量调整,70,REVLIMID.PrescribingInformationUS,2009.,70,用法用量(2),剂量调整：发生中性粒细胞减少时的推荐剂量调整,71,REVLIMID.PrescribingInformationUS,2009.,ANC,absoluteneutrophilcount.,71,用法用量（3）肾功能损伤时起始剂量的调整,72,来那度胺在MDSNCCN指南中的推荐,推荐剂量：10mg/d,21d，28天为一周期2-4m后评价疗效中性粒细胞、血小板显著降低者不可用：前期临床试验中中性粒500/mcl,血小板25000/mcl排除在外,73,来那度胺在MDS中的主要临床研究,MDS-0011包括FABMDS所有亚型患者(PhaseI/II)MDS-0032包括del(5q)低危MDS患者(PhaseII)MDS-0043包括del(5q)低危MDS患者(PhaseIII),1.ListA,etal.NEnglJMed2005;352:54957.2.ListA,etal.NEnglJMed2006;355:145665.3.FenauxP,etal.Blood2009;114:abstract944.,7