药动学课件资料

第二章机体对药物的影响药动学,学习目标1、掌握：首过消除、肝药酶、血浆半衰期、稳态浓度、生物利用度的概念。2、掌握：药物的吸收、分布、生物转化、排泄等体内过程及其影响因素；3、理解药物跨膜转运方式、药酶抑制剂、一级动力学消除、零级动力学消除；4、理解常用药动学参数及其意义。,主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,第二章药物代谢动力学,DrugTransport,药物的跨膜转运,药物代谢动力学,ADME系统-全部和膜的转运有关转运：药物吸收、分布、排泄的过程。,吸收（Absorption)-转运分布（Distribution）-转运代谢（Metabolism）-转化排泄（Elimination)-转运,主要研究机体对药物的影响，即药物进入机体后的体内过程，就是机体对药物的处置过程。,生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。,药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。,第二章药物代谢动力学,一、被动转运（下山转运）,概念：是指药物由高浓度一侧向低浓度一侧的扩散过程。膜两侧浓度差越大，药物转运的速度越快。特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（除易化扩散）（4）无饱和限速及竞争性抑制影响因素：分子量小、脂溶性大、极性小、解离度小,1、简单扩散（脂溶扩散）：大多数药物是通过该方式转运。,影响因素：膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。,2.滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。,3.易化扩散易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。,二、主动转运（上山转运）,特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和限速及竞争性抑制,药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,滤过,载体转运,H2OCO2CO乳酸尿素,VitA、巴比妥,葡萄糖氨基酸、胆碱、NaK、Cl、Ca,第三章,药物的体内过程,(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,体内药物浓度随时间变化的规律,第二章药物代谢动力学,一、药物的吸收,概念：药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收（absorption）。,吸收的特点：多数药物以被动转运（简单扩散)方式吸收IV不存在吸收相吸收快则显效快吸收多则作用强,影响吸收的因素：1.给药途径2.药物因素：理化性质、脂溶性、分子量、生物利用度；吸收快不一定好；吸收少不一定不好3.吸收环境（机体方面）po与胃排空速度、蠕动快慢有关、吸收部位的血流速、PH注射时与注射部位血管多少有关4.药物的剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂快。,影响药物吸收的因素,1.消化道吸收（1）口服给药：最常用。吸收部位主要在小肠。a.胃肠道pH值：b.胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响；c.首关消除：或称第一关卡效应。,（一）给药途径,首过消除：由胃肠道吸收的药物，经门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肝脏时即被转化灭活，使进入体循环的药量减少，药效降低，这种现象称为首过消除。,首过消除(Firstpasseliminaiton),舌下(硝酸甘油),药物的体内过程吸收,首关消除？,（2）舌下给药：舌下黏膜血流丰富，但吸收面积较小，适用于脂溶性较高，用量较小的药物。适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。此法吸收迅速，给药方便，且可避免首过消除。,（3）直肠给药：药物经肛门灌肠或使用栓剂置入直肠或结肠，由直肠或结肠黏膜吸收，起效快，避开部分首关消除。吸收不如口服。适用于刺激性强或不能口服的药物。,2.注射给药：静脉注射（iv）：无吸收过程，起效迅速静脉滴注（ivgtt）：无吸收过程肌内注射（im）：可应用较大剂量皮下注射（sc）：比im吸收慢腹腔内注射(IP)：起效快但常用于实验动物动脉注射（ia）：短时间内大量输液,特点：吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。,但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。,第二章药物代谢动力学,肌内注射和皮下注射,3.呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2),仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类（如：硝苯地平贴皮剂）。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。,4.经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。,药物的体内过程吸收,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入舌下、直肠肌注皮下口服皮肤,第二章药物代谢动力学,二、药物的分布,概念：药物从血液循环向组织器官转运的过程称为药物的分布（distribution）。,第二章药物代谢动力学,二、药物的分布,影响药物分布的因素：1.药物与血浆蛋白结合2.药物的理化性质和体液的pH值3.药物与组织的亲和力4.组织、器官血流量5.体内特殊屏障,血-脑脊液屏障胎盘屏障血眼屏障,特点：结合型和游离型处于动态平衡中。差异性。暂时失活和暂时贮存血液中，是药物在体内的储存库，所以作用持续时间长可逆性。有饱和现象。有竞争抑制,1.药物与血浆蛋白结合,游离型、有活性,无活性、贮存型、难进入组织,由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强。,同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。,A药：90%,B药：90%,80%,竞争血浆结合,置换10%,药物与血浆蛋白结合当血液中血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。,2.药物的理化性质和体液的pH：药物的理化性质和体液的pH是决定药物分布的重要因素，一般弱碱性药物在细胞内（pH7.0）浓度较高，弱酸性药物易从在细胞外液（pH7.4）浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。?,3.药物与组织的亲和力：药物分布的选择性钙骨骼，碘甲状腺,4.组织器官的血流量吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官(肝、肾、脑、肺)分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。,5.体内屏障（1）血脑屏障（BBB）：血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过。,（2）胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。,对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重。,（3）血-眼屏障（4）血-关节囊屏障,第二章药物代谢动力学,三、药物的生物转化（代谢）,概念：药物在体内经过某些酶的作用，使其化学结构发生改变被称为药物的生物转化或药物的代谢。,第二章药物代谢动力学,（一）主要器官是：肝脏。其它如胃肠、肺、皮肤、肾,三、药物的生物转化（代谢）,（二）药物转化的方式、步骤,代谢的结果：1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；（灭活：大多数药物经转化后活性降低或消失的现象）,2、少数药物仍有药理活性；（活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较强的药物称活化。）3、药物经代谢后水溶性和极性增加。,(三)生物转化的酶大多数药物的生物转化在肝中进行。药物的生物转化需要酶的参与，体内药物代谢酶主要有两类：1、特异性酶（专一性酶）：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AChE（胆碱酯酶）,MAO（单胺氧化酶）,2、肝药酶（非专一性酶）是肝微粒体混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。,特点：选择性低。特异性不强，能同时催化数百种脂溶性药物的转化。变异性大。易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。（可被药物诱导或抑制）,肝药酶,肝药酶的诱导剂和抑制剂,药酶诱导药：（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。,药酶诱导剂：凡能够使肝药酶活性增强或合成加速的药物。,药酶抑制剂：凡能够使肝药酶活性降低或合成减慢的药物。（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,第二章药物代谢动力学,四、药物的排泄,概念:药物自体内以原形药或代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程，称为药物的排泄。,排泄(Excretion)：,肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液、泪液、汗液乳汁等,途径,(一)经肾脏排泄,（1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。（2）肾小管被动重吸收：重吸收多,排出减少，重吸收的多少与药物的脂溶性、尿量及尿液PH有关。脂溶性高、非解离型重吸收多，排泄慢；水溶性药物排泄快。增加尿量，使尿中药物浓度减低，加快排,弱酸性药物在碱性尿液中解离增多，重吸收减少；在酸性尿液中解离减少，重吸收增多。弱碱性药物与之相反。?肾功能不全时，应禁用或慎用对肾有损害的药物。,（3）肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄。竞争抑制。,第二章药物代谢动力学,四、药物的排泄,(二)消化道（胆汁）排泄肠肝循环:有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收。洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长,Liver,Gut,Fecesexcretion,Portalvein,胆汁排泄和肝肠循环,Bileduct,（三）其他排泄途径通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。利福平,第二章药物代谢动力学,药物代谢动力学的一些基本概念和参数,第二章药物代谢动力学,一、时量关系和时效关系,时量关系：是指时间与体内药量或血药浓度的关系，也就是随时间的变化体内药量或血药浓度变化的动态过程。时效关系：是指时间与作用强度的关系，即药物的作用强度随时间变化的动态变化过程。,高峰,残留期,持续期,潜伏期,安全范围,最小中毒浓度,最小有效浓度,血药浓度,时量（效）曲线：药物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.,时间,吸收分布过程,代谢排泄过程,起效,hrs,作用强度,一级动力学消除（恒比消除）指每单位时间内消除恒定比例的药量，即每一定时间内血药浓度降低恒定比值。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期多数药物按一级动力学消除,二、药物消除动力学,药物消除：指生物转化和排泄的统称。,零级动力学消除（恒量消除）,消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度降至最大消除能力以下时转为一级动力学消除（恒比消除）,指每单位时间内消除恒定数量的药物，即每一定时间内血药浓度降低恒定数量。,二种消除方式,0级消除动力学特点：,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,1、药物消除半衰期,药物的半衰期（halflifetime，t1/2）：一般是指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。用t1/2表示。一般是指消除半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。,三、重要参数,5half-lives=97%的药物被清除,当用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,时间（半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（%稳态）,87.5,94,97,第二章药物代谢动力学,多次给药的时间-药物稳态浓度,以半衰期为给药间隔时间，恒量恒速给药后，体内药量逐渐累积，约经5个t1/2，血药浓度基本达稳态水平，称为稳态血药浓度Css或坪值。高低取决于恒量给药的剂量。临床多采用多次间歇给药或持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。,第二章药物代谢动力学,确定给药的间隔时间，通常为1个t1/2预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2；（负荷量）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2。,2.临床指导意义：药物分类的依据，长效、中效、短效；,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,为使血药浓度迅速达到坪值，可在首次剂量给予负荷剂量。如果服药间隔与药物的t1/2接近，则首次倍量可立即达坪值。,负荷量：,使血药浓度立即达到（或接近）坪值的首次用药量。,负荷量,第二章药物代谢动力学,2、表观分布容积（Vd）药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（A）在理论上应占有的液体容积，即Vd=A（mg）/C（mg/L）,意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd