（推荐课件）固体制剂与中药厂房、设施设备改造与新建及质量风险控制措施

固体制剂与中药厂房、设施设备改造与新建及质量风险控制措施,1,目录,ISPE针对新建固体制剂车间厂房及设施设备的要求符合新版GMP要求的固体制剂与中药工艺要求及验证解读新版GMP对固体制剂与中药的验证要求固体制剂与中药生产过程风险源识别及风险控制技术满足新版GMP要求的固体制剂与中药质量管理体系建设或完善,2,第一部分,ISPE针对新建固体制剂车间厂房及设施设备的要求,3,基于产品保护的设计理念,设计中为满足cGMP的要求，厂房设施的设计应充分考虑到工艺技术的选择和可操作性的选择。,厂房设施的设计一般分为三类,专门的厂房设施：只生产具有某一活性成分的不同规格的制剂。这种设计所产生的污染是有限的。,多功能的厂房设施：可以生产多类型的产品，但在同一时间只生产某一品种，多采用阶段性生产方式。,多种用途多个目的厂房设施：在同一时间生产不同品种，采用各类必要的措施保证不产生交叉污染。,4,设计中应考虑,在口服固体制剂车间的设计中应考虑以下几个方面：,工艺设计,厂房建筑设计,公用工程设计,电路安装设计,纯化水设计,空调系统,5,工艺中设施及设备的使用策略,专用厂房设施,多品种生产的厂房设施(multi-use),多用途(multi-purpose),只生产单一活性成分；只生产具有同一活性成分的制剂；设施设备需要专用的；专用的操作。,生产不同的活性成分的制剂，但是使用专用设备；同时生产多种活性成分的制剂；在多品种生产中采用专用的设备；同步生产。,生产不同的活性成分，特定的设备不专用于任何某一产品；同一厂房设施阶段性生产；设施与设备用来多用途多品种的生产。,6,基本的GMP要求,无论是开放性或密闭性的手工操作或自动化生产都必须遵循同样的基本的GMP要求：,有合适的尺寸、结构和布局来保证所需要的生产操作，人员、产品和设备的移动，及有效的清洁和维护的进行；应设计足够的空间和合理的生产流程来防止混淆和产品的交叉污染；应提供防止化学的、物理的、微生物的环境等各方面给产品带来污染的措施；应设计和配置因工艺需要所设的人员休息室、卫生间、洗手间、和更衣室等区域，以提供必要的保护防止对产品的污染；应设定特殊的预防措施，保证有毒有害物质减少到不足以对产品造成交叉污染、及操作者和环境造成危害；对于产品质量起关键作用的设备、设施部件，应该进行验证。,7,高层次需考虑,cGMP风险产品和工艺特点物料人员和废物流工艺和产品的环境健康和安全因素,高层次需要考虑的：,8,安全/规范的考虑,建筑风险和分类，例如：如果使用溶剂，应该对危险性进行分类，并采取相应的防护措施。泄爆设计被动消防防护火警检测和保护系统人员逃离的方法,厂房设计应该遵照当地、国家和联邦政府的规范和法规。通常安全方面要考虑的几点：,9,OSD厂房对电气的要求,暴露电器设备的可清洁性尽可能使用防水灯具生产区域没有暴露的电线和管线,OSD厂房在电气方面有几个重点：,10,电力系统可靠性,提供可选择的应急动力源电路分配系统的初始和第二选择合适接地故障装置和设定消除接地系统中可能的电流,电力系统的可靠性主要考虑负载，其它需要考虑的：,11,照明,1.设备：所有固体部件需要考虑进行合适的维修。这包括更换灯管和镇流器。2.能谱：能谱和光源强度会对产品有一定的影响。每种光源发出不同的能谱，金属卤化物和荧光源发出大量的紫外能谱，而钠灯几乎不发出紫外。可以在发光源上加装过滤器去除不想要的光谱。,12,预防性维护,预防性维护,考虑电气线路和部件需要进行周期检查，并有一个年度预防维护检修程序。线路断路器掉闸应该进行记录和原因分析。在欧洲，只有高压线路断路器才需要。,可清洁性：所有的部件应按照列表的需要进行安装，并对部件的表面温度、可清洁性和电气分类进行考虑。在二级产品保护区域的部件，需要考虑如果清洁在固定部件上的粉尘时，粉尘不会掉落到暴露的产品中。在二级产品保护区域，需要通过设计和安装的方式，来防止粉尘积累。,13,OSD车间的仪表和控制系统,厂房和环境控制主要议题是考虑工艺控制系统的设计和安装,OSD生产车间的控制和仪表系统，主要集中在：,14,环境等影响,主要针对HSE（Health,Safety,Environment)和管制物质（毒性、放射性等药物）的风险的管理。,暴露在化学、物理的污染下的工作,物理伤害或由于火灾、爆炸、设备超压的被迫中断的职业,意外的室外排放,应急预案,15,其他的考虑,安全/控制：GMP的厂房应控制生产区域人员的进入，一般通过刷卡控制。敏感区域和生产物料存储区域，应该控制进入。,公用系统连接：通常分为工艺用公用系统和厂房用公用系统，多在非GMP区域。,残疾人员：通常不同的国家采用不同的规则。,虫害传染控制：不再详细描述。,16,物化特性对设备设计的影响,物料的物理化学特性对设备设计的影响：,考虑原辅料的特性可能对工艺设备造成的影响，主要考虑设备设计应弥补物料物理和化学方面性质的缺陷使物料具有生产的可行性，例如物料见光易分解、流动性或可压性等。,17,工艺环境对物料特性的影响,易吸潮的产品，需要考虑特殊的空调系统，防止产品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染。,光敏感的产品，一般要求药品不可以直接暴露在阳光下，但是有部分产品在中等光线下即可产生化学降级，所以对此类产品的制造需使用能够避光生产的设备。不可避免时应在特殊的光线下检查，例如压片过程中的片面质量检查。,工艺环境对物料特性的影响,18,可能对工艺过程影响的物料特性,粒径和粒度分布,颗粒形状,颗粒表面特性,颗粒强度,颗粒堆密度和流动性,粉末吸附力,可压性,可清洁性,颗粒对操作人员的毒性,19,设备材质应该满足制药工艺-1,制药生产设备使用材料有严格的纯度和质量要求，任何制药工艺区域的设备不得对产品质量造成污染或损坏。,一般按设备任务分为三类,直接接触物料的材质应不与物料或设备清洗溶液发生反应,暴露在工艺环境，不直接接触产品，但在产品加工过程中物料有可能散落在表面上，散落的物料收集后不用于再加工，同时设备清洗时也有清洁要求的这些区域，例如设备的支架等支撑部分,不会暴露在工艺环境中，换产品时进行清洗时对此区域没有清洁要求。例如：电控柜,20,设备材质应该满足制药工艺-2,金属部件,塑料和橡胶,设备建造,接触产品的部件应该使用AISI316L,DIN1.4404或更高标准的，其他材质也是允许的但需要保证和工艺工程无反应,确认材料里面没有化学物质挥发或在工艺中加工过程中与药品的有机物、清洗液发生反应。所以建议使用食品级的物料,建造过程应符合相关法律法规的要求。对于设备的完整性来说，焊接方法和焊接环境很重要,21,设备材质应该满足制药工艺-3,表面抛光,证书,设备表面的抛光度直接影响产品流动和可清洁性，在设备设计阶段应该对表面粗糙度进行定义，因设备结构的原因及制造工艺的有限性，要求所有的表面达到满意的抛光度是不可能的。酸洗和钝化经常是设备部件的最后一道清洗步骤的要求，需要根据国家的法律法规来进行。但是平常暴露于空气中的部件则不需要进行，但对于经常与水接触的管道例如纯化水管则是基本要求。,对于接触产品的设备的所有部件的材质证明都需要提供，包括塑料、橡胶和润滑油的证书。焊接的程序、抛光证明、钝化、电抛光的证明同样需要提供。,22,仪表和控制,对于既定的制药处方及工艺来说，制药设备自动化设计比任何方面都重要、新的设计理念是自动化的工艺生产，并增加仪器仪表的应用范围来支持工艺自动化，自动化仪器仪表的确认在GAMP5的指南中有说明，可以符合FDA的要求。,仪表和控制,23,取样,取样,应该在恰当的工艺步骤或成品完成之后进行取样化验，尽管取样化验能够监督产品质量，但除了在工艺验证中规定暂时的各步骤取样规程以外，在常规生产中并不建议在各生产步骤中增加取样化验程序，因为打开设备进行取样时，打破了密闭的工艺过程，增加了污染的风险。建议使用实时分析系统代替人工取样。,24,控制措施汇总,对主要工艺单元存在的风险及应该增加的控制措施汇总:,25,可清洁性及在线清洗的应用,设备可清洁性和CIP的设计首先要保证设备内部尽量少的部件、开口，应保证在空吹和干燥过程中水份容易残留的位置物料不易滞留而造成物料难以清除，所有的水从设备最低点排出，需确认喷嘴喷出的水覆盖设备所有的部件，应确保温度、压力探头未被粉尘包裹，可采用低压吹扫保持探头的灵敏度。,自动对设备接触产品部分进行有效的清洗。CIP前允许先将难清洁的部分进行拆除做离线清洗。,在人工清洗之前对接触物料的表面进行润湿，能够提高人工清洗效果。,WIP（Wettinginplace）,CIP,26,一个典型的清洗流程举例,使用工艺用水对需要人工清洗的部件进行润湿；人工对难清洗的部件进行拆除手工清洗，例如滤袋；用工艺用水进行淋洗；循环清洗方式，如果需要可使用清洗剂；再次用工艺用水进行淋洗；再次进行循环清洗方式，如果需要第二次使用清洗剂；再次进行工艺用水进行淋洗；最终使用纯水进行淋洗；用压缩空气对CIP管路和喷嘴进行吹扫；热风干燥；,27,水系统,纯化水系统,清洗用水系统,OSD车间常见两类清洗系统：手工清洗和自动清洗;一般手工清洗提供热的和冷的饮用水或纯化水;通常自动清洗设备可以使用CIP试剂，自动清洗最终用水应该是纯化水或注射用水。,纯化水被用为处方成分或药品的一部分，其通常需要达到特点的质量标准，例如USP,EP,JP。纯化水系统通常在室温条件下运行，需要对整个系统进行周期的消毒。需要根据纯水的使用目的来确认管路系统和消毒的方法。,28,气体,压缩空气,氮气,呼吸气,通常用于设施的动力，不直接接触产品。,当压缩空气达到生产要求时，通常用为生产呼吸气。,通常用来加入有含可燃溶剂的操作中，排出容器上部的空气，降低爆炸的危险。有时候也用来保护对氧气、湿度敏感的成分。氮气泄露到操作间会造成操作人员窒息。,OSD车间可能用到的气体：压缩空气、氮气、二氧化碳、氩气，其中压缩空气，氮气是最常用的。,29,空调系统,HVAC系统用来保护产品和产品周围的工作人员。,HVAC系统的作用包括：,GMP风险,非GMP风险,保证产品质量房间的温湿度和粒子达到使用者要求，防止交叉污染。,给工作人员提供舒服的环境，排出生产中产生的空气粒子污染，来保护操作人员和产品工艺。,30,第二部分,符合新版GMP要求的固体制剂与中药工艺要求及验证,31,固体制剂与中药工艺要求,固体制剂：常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70%。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。中药口服固体制剂：原料为某一中药，经处理后和其他辅料经加工成片剂、颗粒剂、胶囊剂等形式的口服固体制剂的形式-其本身还是OSD。,32,工艺步骤及设备选择标准,将产品质量指标的变化控制在最小范围内,操作人员防护和防止产品交叉污染达到最有机的结合,灵活性、可清洁性,维护保养、高生产率,减少停机时间、最大的经济效益,33,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,配料工序处于其他工序的首位，此工序应有充分的生产能力，不要成为下游工序生产的瓶颈，原辅料称量间应与原辅料储存间相邻，防止原辅料在传输过程中过多的穿越GMP区域。应根据生产需要配置多台多精度的称量器具，工艺密闭、人员防护及可清洁性是需要重点考虑的区域，密闭的方式及称量设备的选用是降低物料及配料方法风险的主要措施。一般情况下溶液类的配料与备料在不同的区域进行。,1.配料,34,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,摇摆制粒：摇摆式制粒方式多用在原辅料的制粒过程中，这种制粒方式存在着较大的污染风险，对操作工也有相当大的暴露风险。此种制粒方式下，湿颗粒产生过程与物料的性质、加入粘合剂的量、搅拌时间、搅拌浆转速等有直接关系。高速制粒法：因在加料过程中会产生大量的粉尘飞扬，因此多采用密闭的料斗加料方式或直接输送的方式。制粒过程很难被很好的控制，一般情况下应考虑如下参数：搅拌速度、粘合剂加入速率、粘合剂液滴大小、干混时间等，一般情况下应允许这些参数有小量的变化范围，这些参数的组合应达到理想的混合效果，因为制粒步骤对后续压片过程有直接影响，建议在此工序使用PAT技术。,2.制粒,35,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,单锅制粒法：此种制粒方式占地面积小，但物料干燥时需要抽真空式的夹套加热的方式，干燥需要较长时间，效率较低，所以现在应用还不普遍。一步沸腾制粒：粘合剂一般采用上部雾化和底部雾化的加入方式，尤其使用于微丸的包衣，与高速湿法制粒相比具有占地面积小，生产成本低，而且产尘量低，颗粒流动性及可压型较好，含量分散均匀，但同时存在着应用范围较小（与高速湿法制粒相比）并且难于控制。,2.制粒（续）,36,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,托盘干燥：托盘干燥一般在研发阶段使用，适用于物料稀缺和昂贵的物料，干燥过程中物料损失较少，但干燥时间较长，一般为8-24小时，另外一个缺点是在出料过程中密闭性难以达到，并且可燃性粉尘的爆炸也应该被重点考虑。流化床干燥：流化床干燥是一种非常有效的干燥方式，一般情况下在一小时之内就能完成干燥过程，热空气和物料的热传递及物料的水蒸气的蒸发作用使物料在较短的时间内完成水分的蒸发，流化床干燥效果的好坏依靠物料的性质及热风鼓入的速度，但在人工卸料过程中对操作者的暴露风险极大，但现代的新型设计方法能够保证FBD的密闭性，包括在清洗时使用的CIP技术。,3.干燥,37,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,碰撞式整粒：碰撞式整粒多用于原料的整粒，（带水平轴的切割刀）锅底有筛网，小于筛网孔径的颗粒通过筛网漏到料仓底部，干整后粒度分布取决于切割刀的型号，转速（3000-7200rpm）。圆锥式干整：此种整粒方式是固体制剂中最常用的整粒形式，整粒效果与旋转切割刀的类型（圆形，方形，三角锥型）、旋转速度（400-700rpm）、浆叶到筛网距离、筛网速度有关。水平筛网整粒：最传统的整粒方式（通过一个震荡水平干整切刀挤压物料），切刀一般为三角锥型，切刀外形及切刀速度一般是固定的，因此唯一可调整控制颗粒粒径的只有筛网。,4.干整,38,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,压片机理可分为以下几类：单冲机：多用于研发低速压片机：（200-2500片/小时）单压单出，采用料盘加料，适合流动性好的物料高速压片机：（2000-4000片/小时）一般具有强迫加料系统离心旋转压片机：是近几年新型压片形式，物料在强制离心作用下填充到冲模填充到冲模中，具有易清洗的特点双压双出型：产量可达到1000000片/小时，可生产特殊的片剂，例如三层片或嵌入式双层片。,5.压片,39,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,压片工艺：片剂检查一般包括重量差异检查、脆碎度检查、崩解时限检查、可通过在线重量差异检查、在线硬度检查、在线厚度检查等来控制调节压片。远红外计重在线称重方法是另外一种离线的抽样检查方法。筛片通过带有金属检测器的震荡旋转筛片机进行，金属检测器可识别130m以上含铁的金属碎片，识别不含铁的金属污染物直径达到300m，能识别直径在500m以上的不锈钢碎片。,5.压片（续）,40,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,胶囊分为硬胶囊和软胶囊，可填充颗粒、微丸、油脂类及微片，硬胶囊也可填充液体物，但一般加一步固定的步骤，防止泄露，但一般情况下，液体多填充到软胶囊中。灌装物的形式决定产尘风险程度，粉末灌装物产尘量较大，但微丸产尘量较小，与压片机相似，可清洁性是需重点考虑的问题，在线润湿可增加设备的可清洁性。胶囊灌装工艺：调整胶囊壳上料胶囊壳剥离灌装胶囊壳闭合。物料的要求：高的流动性、堆密度、颗粒粒径及粒度分布、颗粒外形、颗粒之间的吸附力、颗粒水分。,6.胶囊灌装,41,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,胶囊抛光及称重：因为胶囊灌装过程的局限性，抛光及重量检查是非常关键的，一般情况下应100%进行抛光和重量检查。胶囊抛光过程除去空的或不完整的或裂缝的胶囊，一般方法是胶囊通过带有空气吹扫的斜道、轻的不完整的胶囊被吹走。胶囊抛光后在称量仪上称量，称量完成后通过空气吹入料桶内，不合格的被吹入不合格料桶内，因称量速度低于填充速度，所以以前的做法是离线称量，但离线称量速度与检测仪器应满足胶囊灌装机的要求。,6.胶囊灌装（续）,42,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,水溶性包衣：对素片进行包衣需要考虑以下几点：活性物质避光、避湿增加片芯强度做缓释或控释增加美观性或可服用性滚筒式包衣锅具有如下特点：网孔是可通风、旋转的，干空气从一侧进，湿空气从另一侧出进风过滤系统，与沸腾干燥床相似的空气控制措施排风处理措施包衣液喷洒,7.包衣,43,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,肠包衣：肠包衣多使用HPMC（羟丙甲基纤维素），这种包衣粉需要特殊的溶剂（亚甲基氯化物）和混方：包衣液的以下性质对包衣质量具有显著影响：包衣液密度表面张力干燥后包衣粉的含量包衣液的粘度增加美观性或可服用性粉尘收集器：当微丸或较大颗粒已被包衣或干燥时，不需要像颗粒干燥机内部设置粉尘收集料袋，可使用外部过滤袋来收集粉尘，外部粉尘过滤器一般安有双过滤器以确保粉尘不外溢。,7.包衣（续）,44,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,干法制粒指未加入任何液体粘合剂，原辅料经过混合后直接压制成颗粒。因为在最初的粉末混合后，颗粒将被直接压制成片，因此粉末混合比湿法制粒中的混合更关键。影响压片质量的关键工艺参数一般包括：形状、尺寸、速度、压力、表面摩擦。为减少压片过程中的粘结，常加入些润滑剂（硬脂酸镁等），加入润滑剂的量非常关键，因为加入润滑剂过多会降低物料与压辊间的摩擦力，同时降低压制效率。干法制粒机一般均配有颗粒破碎机用于得到所需的颗粒粒度。,8.干法制粒,45,工艺步骤分布操作及注意事项,1.配料,锥形混合：V型和双锥混合是最为典型的乱混方式。此种混合方式一定选择最优的混合速度，速度较低时混合剪切力较低，达不到有效的混合，速度过高反而会造成混合物料的离析。料桶混合：料桶混合方式是一种改进的混合方式，它将物料转运桶和物料混合桶合二为一，一般情况下混合物料体积不超过料桶体积的2/3。搅拌混合：此种混合方式容易存在混合死角，在生产过程中常常需要停止混合然后将舱壁上的物料刮下来后在重新混合。带有搅拌浆的锥形混合罐就避免了物料粘壁的现象，此种混合方式最大的优点是生产过程中不需要暂停下来进行人工刮料，因此料仓的高度可以适当提高。,9.混合,46,基于风险分析的工艺验证,DrugProduct制药产品,APICriticalQualityAttributesAPI关键质量属性,CriticalParameters关键参数,PotentialCriticalParameters潜在关键参数,CriticalSteps关键步骤,AdditionalControlPoints其他控制点,47,基于风险分析的工艺验证-CQA对于需要调查的投诉，采用如下步骤进行操作：,112,相关部门调查中如何使用风险评估工具,各相关部门接到投诉管理部门转发的客户投诉记录后，应立即启动投诉调查，此时可采取的风险管理工具如：鱼骨图法与头脑风暴相结合的方法，具体如下：A、针对问题点，选择层别方法（如人机料法环等）。B、按头脑风暴分别对各层别类别找出所有可能原因（因素）。C、将找出的各要素进行归类、整理，明确其从属关系。D、分析选取重要因素。E、检查各要素的描述方法，确保语法简明、意思明确。,113,纠正预防措施的制定,对客户投诉事件调查后，都应当针对问题提出并记录合理的纠正预防措施，投诉处理负责部门应对纠正预防措施进行跟踪直至完成，并对其有效性进行评估。,114,答复客户，关闭投诉,投诉完成,1,2,3,4,5,不论是否合理，都应当将调查结果告知客户,多次补充答复直到问题解决,根据投诉的性质和法规，判断是否告知相关部门,纠正和预防措施继续进行,客户满意答复后结束投诉,115,投诉关闭后如何实现评估作用：,1、,2、,3、,4、,投诉的回顾和趋势分析,定期进行回顾，以便及时发现需要引起注意的问题。,对于潜在的产品质量问题，采取相应措施，并对其措施有效性进行评价。,回顾和趋势分析采用适当的统计学方法。,结合产品质量回顾其他内容，获得该产品质量全面信息。,116,统计学工具,投诉的回顾和趋势分析应当采用适当的统计学工具，其结果应当作为增进对产品和产品生产工艺的理解，确定产品潜在的质量缺陷，考察工艺的稳定性，改进工艺和进行风险评估的参考。风险工具：柱形图、折线图,柱形图用于显示一段时间内各项之间的比较情况，从而使企业较容易找出投诉的主要类型，及每种类型所占的比例。,折线图用于显示关键指标趋势变化，从中迅速找出异常情况及时采取措施。,117,偏差管理中的风险评估应用,偏差管理作为一种发现问题，分析问题，解决问题并持续改进质量管理体系的有效手段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大的意义。怎么处理偏差：评估偏差对产品或工艺的影响，确保产品的正确处理，长期措施得以执行，以避免事件的再次发生；建立跟踪和趋势分析机制，确保准时完成生产偏差调查和措施的落实。为什么要进行偏差处理：产品质量影响评估，纠正预防措施的制定，防止以后类似事件再次发生。,118,偏差管理中的风险评估应用,制药企业中排名第一的GMP问题偏差处理。2011年USFDA针对制药企业的警告信分类：,119,偏差管理中的风险评估应用,检查中偏差常见缺陷：没有或者错误的确定了根本原因，没有对偏差产生的影响进行合理的风险评估偏差调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程支持判断及结论的数据不充分或不合理未定义合适的纠正及预防措施CAPA措施未涵盖公司的其他部门跟踪：未确定CAPA措施的有效性，没有系统跟踪/复核及预防措施的完成情况及其效果。不是所有的相关部门均参与了调查,120,偏差管理中的风险评估应用,偏差管理中为何要采用质量风险管理：偏差管理中，希望达到利益、风险和资源之间的平衡，因此需要运用风险管理方法与工具。在进行风险评估时，准确、健全的数据信息决定了输出的质量。不确定性往往是因未能全面了解工艺和工艺的变异性而造成的，在制药科学、产品及工艺理解上的知识缺陷是风险评估中不确定性的典型来源。,偏差管理是风险管理的重要组成之一。,121,变更过程中的风险评估应用,中国GMP(2010年版)正文240-246条明确了药品生产过程中的变更要求，特别是240-244条强调了变更过程中的“评估”。,122,变更过程中的风险评估应用,任何变更都应该经过如下程序：,变更申请,变更评估,变更批准,变更关闭,变更效果评估,跟踪变更的执行,123,变更过程中的风险评估应用,变更评估,变更评估是变更控制系统中最重要的部分，因为评估全面与否将直接影响到变更的结果。,1、没有经过申请就进行变更；2、变更行为考虑不全，有些验证未进行，有些监控未进行；3、稳定性研究未进行；4、变更不能按期关闭，产品不能放行；5、风险评估没有或不充分。,常见问题,124,变更过程中的风险评估应用,变更,供应商,新设备,新产品引进,验证状态改变,质量标准,法规更新,清洗程序,检验方法,设备改进,工艺改进,125,变更过程中的风险评估应用,1、变更通常由变更发生的部门发起，例如：,126,变更过程中的风险评估应用,2、风险工具的选择：利用各种分析工具对各风险进行分析,预先危害分析(PHA),127,变更过程中的风险评估应用,风险分析工具选择：,风险工具的选择不能采取“以一概全”的策略。目前并不存在一个工具或是一组工具适用于质量风险管理的任何情形。只有所选的工具适用于风险问题阐述和风险评估目的，才能最大程度地发挥质量风险管理的效果。,变更过程中风险评估内容和工具,厂房、设备和设施变更的风险评估内容：厂房和设施