（推荐课件）低分子肝素应用现状与选择

低分子肝素应用现状与选择,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,FRAX.I.S.研究比较速碧林与UFH对UA/NSTEMI的疗效,第1组,第2组,第3组,4周,3个月,临床评估,6天2,MI死亡PTCACABG安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素IV：以aPTT调节,速碧林SC86anti-XaIU/kgbid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林SC86anti-XaIU/kgbid,+阿司匹林剂量加到325mg/d,+阿司匹林剂量加到325mg/d,+阿司匹林剂量加到325mg/d,TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468例患者,随机分组,14天复合终点：心源性死亡+MI+难治性心绞痛或UA再发,FRAX.I.S6天组*:复合终点,速碧林0.1ml/10kgbid与“金标准”UFH疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562,p=ns,*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefit,UFH,速碧林6D,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,速碧林与UFH最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S6天组*:死亡或MI的硬终点,第6天时96.9%的患者没有发生MI或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562,*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefit,p=ns,UFH,速碧林6D,FRAX.I.S6天组:严重出血,第6天时99.3%的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562,*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleeding,p=ns,UFH,速碧林6D,速碧林至少与UFH最佳治疗同样安全,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,SYNERGY研究设计,至少满足2个条件:年龄60ST(不稳定)或CK-MB或肌钙蛋白(+),依诺肝素,IVUFH,主要终点:30天时死亡或MI事件,高风险ACS患者,随机(n=10,000),早期介入治疗策略其它治疗参照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa),60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec),1mg/kgSCQ12H,TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90,1.00,HR=0.96(0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,随机入组天数,UFH(aPTT50-70sec),依诺肝素1mg/kgs.c.bid,TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡或MI事件影响与UFH一致,依诺肝素UFH(n=4993)(n=4985)Pvalue%GUSTO严重事件2.72.20.08TIMI严重出血-clinical:9.17.60.008CABG相关6.85.90.08非CABG相关2.41.80.03H/H*drop15.212.50.001输血17.016.00.16颅内出血0.10.1NS,*H/H:血红蛋白和或红细胞压积,TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究中依诺肝素增加了TIMI严重出血事件风险,TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效,STEMI48h,依诺肝素75岁:Nobolussc0.75mg/kgq12h(HospDC),双盲,30天主要疗效终点:死亡/MI主要的安全性终点:TIMI严重出血,ASA,UPDATEwExTRACT-TIMI23Reference,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点事件(死亡或非致命性MI)相对风险17,相对风险:0.83(0.770.90)p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件(%),相对风险:0.90(0.801.01)p=0.08,相对风险:0.77(0.710.85)p0.0001,48h,8days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT:Intent-to-treat,2,8,AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68,UFH,依诺肝素,%事件,严重出血(致死+非致死),颅内出血,ARD0.7%RR1.53P10min，24小时内发作次数2次）,速碧林与依诺肝素的对照研究,OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.,比较速碧林和依诺肝素组患者两组主要心血管时间发生率,*：P=NS,OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.,n=32n=36,速碧林和依诺肝素对心脏事件的疗效无显著性差异,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再发心绞痛,死亡,中风,紧急血管重建,主要心血管事件总数,发生率（）,速碧林组,依诺肝素组,依诺肝素组（n=643),速碧林组(n=628),主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血,比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素(40mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性研究,SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21,速碧林(0.3ml,qd)预防VTE疗效优于依诺肝素(40mg,qd),比较治疗后不同时间速碧林和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率,*：p=0.01有症状VTE包括肺栓塞,*,SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21,速碧林(0.3ml,qd)的出血发生率低于依诺肝素(40mg,qd),比较速碧林和依诺肝素组患者出血的发生率（第12天）,*：p=0.0012,*,SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21,肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT),肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症许多发生HIT的患者没有得到及时诊断,肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理,免疫球蛋白G抗体(IgG),肝素,血小板因子4(PF4),WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis;2006(1-2);50-7,免疫复合物与血小板Fc受体结合,血小板减少症血栓,免疫复合物(PF4-肝素-IgG),血小板激活血小板聚集凝血系统激活,HIT诊断标准,血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别,速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究LMWH与UFH的荟萃分析研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物-磺达肝素,LMWH应用现状与选择,磺达肝素商品名：安卓,预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市ACS适应症2007年欧洲获得批准，2009年8月中国获批,IIa,IIa,II,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,Xa,AT,AT,磺达肝素,Xa,Xa,抗凝血酶,磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂,Adaptedwithpermissionfrom,Adaptedwithpermissionfrom,Turpie,Turpie,AGG,AGG,etal.,etal.,N,N,En,En,gl,gl,JMed.,JMed.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,凝血酶,NSTEACS患者，胸部不适60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝素,OASIS5研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1mg/kgsc每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI6h，IVUFH,同时用IIb/IIIa抑制剂65U/kg,不用IIb/IIIa抑制剂100U/kg,PCI6h：IV磺达肝素2.5mg同时用,:,以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中3mg/dL/265,umol,/L,N=20,000,2.5mgsc每日1次,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比0.5395%CI0.45-0.62P0.00001,OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76,OASIS5研究治疗30天死亡事件磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%,磺达肝素,TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30,OASIS6,12,092STEMI患者12小时内症状发作,随机,标准治疗,磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率,磺达肝素:9.7%(585事件)UFH或空白对照:11.2%(677事件),TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30,磺达肝素:1.0%(61事件)UFH或空白对照:1.3%(79事件),TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30,磺达肝