糖皮质激素性骨质疏松症.ppt

糖皮质激素性骨质疏松症内分泌科邢小平,glucocorticoidinducedosteoporosisgiop,对糖皮质激素与骨质疏松症关系的认识,1932年cushing确认过量的内源性糖皮质激素与骨质疏松的关系,1、骨质疏松症的定义2、骨质疏松症的分类giop3、骨质疏松症的危害4、骨质疏松症的临床表现5、骨质疏松症的诊断6、骨质疏松症的防治,1994年who定义：骨质疏松症是一种全身性的代谢性骨病，以骨量减少、骨的微结构破坏为特征，导致骨的脆性增加，容易发生骨折。,2001年发表的美国国立卫生院关于骨质疏松预防、诊断和治疗的共识,认为本病的特征是骨强度的损害，骨折的危险性增加。jama2001，285：785,正常骨骨质疏松骨,以骨强度受损导致骨折危险性升高为特征的骨骼疾病。骨强度主要反映了骨密度和骨质量两个方面的综合特征。,骨质疏松症目前的定义,nihconsensusdevelopmentpanelonosteoporosis.jama285(2001):785-95,骨密度(70%),骨质量(30%),+,几何学和微结构骨转换率矿化程度损伤累积基质/胶原质量,abmd=g/cm2vbmd=g/cm3,骨强度,骨质疏松损害骨强度增加骨折的危险性,slidemodified:on:9/4/20038:44:06amsl3rev:47on:9/25/20036:38:58pmsl1rev:128,review:wpdf#forglobalkit:lx200308c(lixie090403),reviewermemo:,source:seereferenceinnotes,memo:madetitleactivetense15aug03-mrmodifiednotes15aug03-mr,adaptedfromnihconsensusdevelopmentpanelonosteoporosis.jama2001,骨质疏松,严重骨质疏松,silvamj,gibsonlj.bone.1997;21:191-9,10%骨密度的丢失,10%骨密度的丢失,骨小梁变细,水平骨小梁的丧失,20%强度降低,70%强度降低,结构的完整性与强度,正常的骨小梁,骨小梁的减少使骨强度降低,正常,.,异常,.,1、骨质疏松症的定义2、骨质疏松症的分类giop3、骨质疏松症的危害4、骨质疏松症的临床表现5、骨质疏松症的诊断6、骨质疏松症的防治,骨质疏松症分类（1）、原发性骨质疏松症（2）、继发性骨质疏松症（3）、特发性骨质疏松症,原发性骨质疏松症i型:绝经后骨质疏松症ii型：老年性骨质疏松症,继发性骨质疏松症,由于某些疾病、药物、器官移植或其他原因造成的骨质疏松症,继发性骨质疏松症a:内分泌病：甲亢、甲旁亢、糖尿病、库欣综合征、垂体或性腺机能减退b:肿瘤：白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、转移瘤c:药物：类固醇类药物、甲状腺片、肝素、抗惊厥药e:慢性疾病：慢性肾病、肝功能不全、胃肠吸收综合征、风湿免疫疾病f:先天性：成骨不全、高胱氨酸尿g:废用性：长期卧床、肢体瘫痪；,女性骨质疏松发病原因,其它原因,原发性,口服类固,醇激素,性腺功能,低下,肿瘤,嗜酒,男性骨质疏松发病原因,糖皮质激素诱导的骨质疏松症(giop)为继发性骨质疏松症最常见原因女性占第一位男性占第二位（仅次于性腺功能减退）,糖皮质激素性骨质疏松症(giop)发病机理,骨的组成,骨基质90%为胶原10%为其它蛋白(骨钙素,骨连接素,骨桥蛋白)骨矿盐羟磷灰石（钙和磷）骨细胞破骨细胞、成骨细胞、骨细胞,骨转换吸收期-骨吸收（破骨细胞）形成期-骨形成（成骨细胞）,糖皮质激素对骨代谢的影响,促进蛋白质分解，骨基质合成障碍抑制成骨细胞（增殖、分化、凋亡）-抑制骨形成刺激破骨细胞（pth，性激素)，-增加骨吸收,糖皮质激素诱发骨质疏松（giop）的病理机制,骨形成糖皮质激素性激素产生骨质疏松胃肠钙吸收尿钙血钙骨吸收活跃pth升高,正常骨重建,骨质疏松骨重建,骨吸收骨形成,骨丢失,继发骨松,骨骼的生长、发育和衰老规律,骨质疏松骨折的危险性取决于,峰值骨量骨量丢失率,骨峰值和骨丢失速率,1、骨质疏松症的定义2、骨质疏松症的分类giop3、骨质疏松症的危害4、骨质疏松症的临床表现5、骨质疏松症的诊断6、骨质疏松症的防治,骨质疏松性骨折,nih/orbd(),2000,osteoporosisisresponsiblefor1.5millionvertebralandnon-vertebralfracturesannually,椎体骨折的类型和程度,*前、中和后面椎体高度减少的%adaptedfrom:genanthketal.jboneminerres8:1137-1148,1993,wattsnb.amfamphys1988;38:193,椎体压缩性骨折,正常,楔形变,双凹,塌陷,9cm,4cm,55years,65years,75years,股骨颈骨折,粗隆下骨折,粗隆间骨折,60-70岁,70-80岁,三种髋部骨折,股骨颈骨折,粗隆间骨折,髋部骨折对健康的危害最大约1520%的病人在骨折1年之内由于各种并发症而死亡且男性死亡率高于女性:男性达36%，女性达21%存活者中又50%以上终生致残,危害性,流行病学专家指出1990年全球髋部骨折有170万例，预言至2050年将超过600万，其中75%和50%将分别在发展中国家和亚洲国家。,糖皮质激素增多,内源性：库欣综合征（cushing综合征）外源性：长期应用糖皮质激素,美国总人口的0.2%-0.5%使用糖皮质激素（gcs）超过50%的gcs使用者出现骨量丢失并导致骨折骨量丢失程度与gcs剂量和持续时间相关,giop流行病学,vanstaatp.rheumatology2000;39:1383-1389.,骨松发生危险,任何人用糖皮质激素3月就有发生骨质疏松的危险高危人群尤其注意,外源性糖皮质激素过多引起的骨质疏松症,高危人群判断女性不活动脆性骨折家族史低钙低vitd摄入骨架小嗜烟既往有脆性骨折史酗酒绝经前曾停经1年以上过多咖啡因45岁以前绝经相关慢性病体重指数小于20年龄大于65岁,骨量丢失情况,在糖皮质激素使用的头一年，骨量丢失非常迅速，可达12-20%,随后每年丢失3%对松质骨的影响大于皮质骨：使用强的松平均剂量7.5mg/日，共20周可使腰椎松质骨量丢失8%，皮质骨丢失2%3.gcs使用者发生骨折的骨密度高于绝经后骨质疏松症,骨折发生情况,*有研究发现，用糖皮质激素超过6个月，骨质疏松骨折发生率达30-50%；*强的松平均30mg/天3年，11%病人有多处椎体和肋骨骨折。尤其常见于绝经后妇女和儿童骨折发生部位：腰椎、髋部、肋骨等常见,系统性红斑狼疮的骨质疏松与皮质激素的相关性,平均年龄339岁，都30克时，骨松和骨量减少更为常见,周炜等.中华内科杂志.2000;39:200,激素疗程对骨密度的影响,疗程1年与1年的bmd值相比较*p15002000g/d的吸入激素则可能有引起骨量丢失的危险。因此,对于每个哮喘患者,应寻找一个能有效控制疾病的最小激素剂量。,对于有严重哮喘需要吸入大剂量激素的患者,fp似乎疗效优于bdp和bud,且在目前推荐剂量范围内对骨代谢或骨密度基本不产生影响。,要减少激素引起的哮喘患者骨丢失需要做到:了解长期口服或吸入激素易产生的副作用。适当使用非激素类抗炎药物以减少和限制激素的使用。及早确定和评估患者有无骨丢失。使用能帮助减少骨吸收、促进骨形成的药物。定期随访,检测和评估干预措施使用中bmd的改善情况。,国人的生理和生活特点与欧美有所不同,有必要找出对骨代谢和骨密度基本无影响的吸入gc阈值.,1、骨质疏松症的定义2、骨质疏松症的分类giop3、骨质疏松症的危害4、骨质疏松症的临床表现5、骨质疏松症的诊断6、骨质疏松症的防治,临床表现骨质疏松症是一个静悄悄发生的疾病，较轻时常无症状。直到发生了疼痛性脊椎骨折、或出现髋部及腕部的骨折才被明确。,骨质疏松临床表现,身高变矮,骨折(脊柱、髋部、腕部),疼痛,驼背,1、骨质疏松症的定义2、骨质疏松症的分类giop3、骨质疏松症的危害4、骨质疏松症的临床表现5、骨质疏松症的诊断6、骨质疏松症的防治,bmd检测临床用途：是骨质疏松研究的一项突破性进展。对*早期诊断骨质疏松症、*预测骨折的危险性*评估自然病情的发展*评估干预措施的效果均有重要意义,常用骨密度测定方法,单光子骨密度测量仪(spa)单能x线吸收骨密度测量仪(sxa)双能x线吸收骨密度测量仪(dexa)定量ct(qct,pqct),骨松发生危险,任何人用糖皮质激素3月就有发生骨质疏松的危险高危人群尤其注意,外源性糖皮质激素过多引起的骨质疏松症,每个病人在开始长期使用糖皮质激素治疗前最好进行骨密度测定目的：1.确定有无骨质疏松2.提供监测骨密度改变的基线值acr骨质疏松指南：每个准备使用糖皮质激素超过6个月的患者需做骨密度测定uk指南：准备使用糖皮质激素的高危患者（65岁或有脆性骨折史）需做骨密度测定,高危人群判断女性不活动脆性骨折家族史低钙低vitd摄入骨架小嗜烟既往有脆性骨折史酗酒绝经前曾停经1年以上过多咖啡因45岁以前绝经相关慢性病体重指数小于20年龄大于65岁,诊断标准正常：骨密度（bmd）在正常青年人峰值骨密度平均值的1个标准差以内骨量减少：bmd低于正常青年人峰值骨密度平均值的12.5个标准差骨质疏松：bmd低于正常青年人峰值骨密度平均值的2.5个标准差严重骨质疏松：骨质疏松并伴有骨折,诊断指标包括骨密度低下及/或脆性骨折，有长期使用糖皮质激素的病史有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为gio依据bmd的骨质疏松症诊断,giop的诊断标准,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.,who骨质疏松症的诊断标准,骨质疏松,骨量减少,正常,峰值骨量,t-score,tt分数（bmd所测值bmd正常青年人群峰值参考值）/sd正常青年人群峰值参考值z分数（bmd所测值bmd同年龄人群参考值）/sd同年龄人群参考值,1、骨质疏松症的定义2、骨质疏松症的分类giop3、骨质疏松症的危害4、骨质疏松症的临床表现5、骨质疏松症的诊断6、骨质疏松症的防治,预防和治疗,迄今为止的各种防治措施可使：变细的骨小梁增粗、穿孔得以修补，但不能使已断裂的骨小梁再连接，即不能使已破坏的骨组织微结构完全修复！因此对本病的预防比治疗更为现实和重要,骨微结构,中国gio诊治指南,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南(讨论稿).中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编.2006年5月.,长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测bmd一般措施：尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径；充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒基础药物治疗：钙剂和维生素d联合使用药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂：双膦酸盐、hrt、降钙素,美国giop防治措施（acr推荐2001),患者开始用糖皮质激素治疗（剂量相当于强的松5mg/天以上），计划使用3个月以上：1、改善生活方式：戒烟忌酒，适当负重锻炼；（低盐和适量蛋白质饮食）2、开始钙剂补充；3、开始维生素d补充：普通d或活性d,美国giop防治措施（acr推荐2001),4、有性激素缺乏(绝经早/男性性腺功能减退）可使用性激素替代治疗。测定腰椎和髋部骨密度，如果正常则随访bmd;如bmd低于-1sd,可使用双膦酸盐、降钙素等治疗。,gio防治现状,诊断率低治疗率低糖皮质激素患者使用抗骨质疏松药物（双膦酸盐、hrt、维生素d、降钙素）的仅占4.0-5.5%患者防治认知度差问卷调查显示：仅有约1/3的患者曾接受到有关骨质疏松预防方面的建议,预防和治疗早期干预！,一般干预措施药物干预措施,guidelinesworkinggroup.royalcollegeofphysicians;2002.acradhoccommittee.arthritisrheum2001;44:1496-1503.,一般干预措施,营养指导运动治疗其他影响骨量的疾病应用最小有效剂量的激素，短效者优选改变用药的方式，如吸入、外敷和关节腔注射等,guidelinesworkinggroup.royalcollegeofphysicians;2002.acradhoccommittee.arthritisrheum2001;44:1496-1503.,钙剂和维生素d制剂,预防giop所必需治疗之初即应使用治疗时间3个月者应加用其他治疗措施活性维生素d优于普通维生素d,acradhoccommittee.arthritisrheum2001;44:1496-1503.danacohen.jounalofsteroidbiochemistry88:337-349.,骨质疏松骨重建,骨吸收骨形成,骨丢失,防治骨质疏松药物,giop干预措施实施时机,分为三个时机：第一时机无论bmd多少，一开始用糖皮质激素就实施干预第二时机激素治疗前发现bmd低时或治疗后出现bmd降低时第三时机糖皮质激素治疗过程中发生骨折后才实施干预,糖皮质激素诱发骨质疏松（giop）的干预措施,骨形成骨形成刺激剂糖皮质激素性激素产生雌激素骨质疏松胃肠钙吸收尿钙雄激素降钙素ca+vitd双氢克尿噻二膦酸盐血钙骨吸收活跃pth升高,谢谢大家！,钙剂1、骨质疏松症预防的重要措施2、骨质疏松症治疗的基本辅助用药,国人钙摄入量的部分调查结果,赵熙和19931994北京5090320397,胡迎芬19921994北京4059368250,葛可佑1992199430个省市全部40599749,作者调查时间地区年龄钙量mg/日人数,钙的补充和吸收,1、补充合理充分首选天然食物食物摄取不足时再加服钙剂2、增加吸收保证适量vitd摄入（老年人400800单位）,欧盟营养和矿物质：钙是骨峰值发育的主要决定因素，能减缓年龄相关的骨丢失；who：钙是预防骨质疏松的基本措施，不能单独作为骨质疏松治疗药物，仅作为基本的辅助药物；nih：钙是提高骨峰值和预防骨质疏松的重要营养素；fda：作为食品补充不作为药物管理，推荐与骨质疏松治疗药物同用。,钙补充的安全性,美国nih报告一项观察：补钙1500mg/日连续四年肾结石发生率低于摄钙不足人群nih规定钙的可耐受最高摄入量：为2000mg/日以内我国营养学会推荐量为800mg/日规定钙摄入限度与nih相同，但在临床实践中仍需注意结石病的危险性,钙制剂,葡萄糖酸钙,各种钙盐含元素钙百分比,碳酸钙,乳酸钙,柠檬酸钙,磷酸氢钙,醋酸钙,21%,16%,21%,40%,13%,9%,维生素d及衍生物,普通vd被列为骨质疏松防治的基本药物和重要营养素。,美国医药研究所推荐的维生素d量（1997年）,5170岁400iu（10g）/d71岁600iu（15g）/d如缺乏光照，应再增加日200iu,非药物干预,维生素d的来源,外源性：蔬菜、蕈类vitd2（麦角钙化醇）鱼肝、蛋黄、乳类少量vitd3（胆钙化醇）,1、元素钙1500mg/日2、普通vitd800m/day或活性vitd如罗盖全或阿法d30.250.5ug/日*注意检测血尿钙*vitd+钙剂比单纯使用钙剂疗效好*活性vitd比普通vitd疗效好,且有免疫调节作用,钙和vitd:基础措施,ho,oh,oh,体内活性维生素d的生成,vitd,维生素d3（胆骨化醇）维生素d2（麦角骨化醇）双氢速变固醇（dhtat10）1,25(oh)2d3（钙三醇罗盖全）1(oh)d3（阿法d3、萌格旺、盖诺真、药友立庆、霜叶红）,活性维生素d代谢物和骨的质量,骨质量pth和细胞因子致骨吸收抗骨折能力皮质骨形成皮质多孔性,活性维生素d可改善骨质量,活性维生素d对神经肌肉的作用,肌肉强度神经肌肉协调跌倒倾向,2005年3月richy等报道了维生素d和活性维生素d在预防骨量丢失和骨质疏松相关性骨折中作用的比较性荟萃分析，活性维生素d在预防骨量丢失与椎体和（或）非椎体骨折更具优越性。,无论使用普通维生素d还是活性维生素d,在治疗过程中都应注意监测血钙和尿钙，酌情调整药物剂量。,二膦酸盐一线防治药,二膦酸盐,羟乙膦酸钠etidronate依膦、邦得林帕米膦酸钠pamidronate阿伦膦酸钠alendronate进口福善美(fosamax)国产固邦埃本膦酸钠ibandronate唑来膦酸钠zoledronate择泰,体外试验可逆转gcs引起的骨细胞和成骨细胞凋亡1999年fda批准阿仑膦酸钠用于giop的治疗与维生素d、钙剂合用可增强其疗效,保持和增加骨量减少骨折发生用药指征：1、t65岁的患者,danacohen.jounalofsteroidbiochemistry44:1496-1503.,alendronate(阿伦膦酸钠)和risedronate(利塞膦酸钠)均作为一线药物。在准备长期使用糖皮质激素治疗时可考虑使用*有明显食道和胃部疾患的病人避免用口服二膦酸盐。*二膦酸盐疗效优于活性vitd,除了etidronate(邦得林),病例数477例治疗期限48周总体椎骨骨折发生率降低38绝经后妇女椎体骨折发生率降低66,糖皮质激素所致的骨质疏松(alendronate福善美),alendronateforthepreventionandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosis“k.g.saag,etalthenewenglandjournalofmedicinep292,volume339,no.5,july1998,阿伦膦酸钠服药注意事项,1、有出现食道糜烂的报道（罕见）。为避免此不良反应，空腹服药时，200毫升白水送服，且保持坐位或站立位，忌采取卧位至少30分钟，防止药物在食道停留而刺激粘膜。2、吸收率不足1%，服药前后30分-1小时不能进食及喝饮料。,福善美70mg/周,福善美10mg/天,降钙素骨痛明显时(如急性椎体压缩性骨折时），加用降钙素,二线用药保持骨量效果弱于双膦酸盐类用于不能应用双膦酸盐者,shreyaseeamin.jboneminerres2002;17:1512-1526.acradhoccommittee.arthritisrheum2001;44:1496-1503.,抑制破骨细胞活性,ct长期作用,抑制增殖、减少破骨细胞数量，抑制骨吸收，降低骨转换。,ct短时作用,镇痛的作用机理,中枢性镇痛作用痛阈提高脑组织存在ct及其受体，降钙素血脑屏障脑血内啡肽水平增高,尚不完全清楚,adachijdetal.britjrheumatol.1997;36:255-259.,calcitoninandgiop,ct,临床常用的有：鲑鱼降钙素(密盖息)鼻喷剂型鳗鱼降钙素衍生物(益盖宁、依降钙素),降钙素(calcitoninct),sctect骨痛50iu肌注qod20u/周肌注200iu鼻喷qd骨质疏松症50iu肌注qod20u/周肌注200iu鼻喷qd,降钙素的临床应用,palacioss.maturitas.1999;33(1suppl):s1-13.,选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulatorsserm）raloxifene（易维特）有减少绝经后骨质疏松妇女骨折的作用可用于绝经后妇女,s选择性e雌激素r受体m调节剂,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素与雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用,serm的概念,改善骨骼及心脏健康情况,骨骼,心脏,乳房,子宫,不会影响乳房及子宫,于已停经妇女针对需要部位，在骨骼及对胆固醇产生与雌激素类似作用,selectiveestrogenreceptormodulatornewserme.g.ralo