ICH 培训ppt课件

ICH,刘子宁2011.11,1,ICH：InternationalConferenceofHarmonization全称：InternationalConferenceofTechnicalRequirementsforregistrationofPharmaceuticalsforhumanuse人用药物注册技术要求国际协调会议由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990发起促进药品科学的保证及技术和贸易交流，避免资源的浪费。,2,QualityGuidelines质量：稳定性、验证、规格等，Q系列共12个文件,SafetyGuidelines安全性：药理、毒理、药代等，共16个文件,EfficacyGuidelines有效性：临床试验中的设计、研究报告、GCP等。E,MultidisciplinaryGuidelines综合学科：术语、管理通讯等，共4个文件,3,ICHQ1-Q11是什么？,Q1:Stability稳定性Q1A:新原料药和制剂的稳定性试验Q1B:新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C:新剂型的稳定性试验Q1D:原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E:稳定性数据的评估Q1F:在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据,4,ICHQ1-Q11是什么？,Q2:AnalyticalValidation分析验证Q2(R1):分析程序的验证Q3:Impurities杂质Q3A(R2):新原料药中的杂质Q3B(R2):新制剂中的杂质Q3C(R3):杂质：残留溶剂指南,5,ICHQ1-Q11是什么？,Q4:Pharmacopoeias药典Q4A:药典的协调Q4B:药典内容的评估及推荐为用于ICH地区Q5:生物技术制品质量Q5A(R1):来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评估Q5B:生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C:生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D:用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E:基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性,6,ICHQ1-Q11是什么？,Q6:Specifications规格Q6A:质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质(包括决定过程)Q6B:质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准Q7:活性药物成份的GMP指南,7,ICHQ1-Q11是什么？,Q8:药物研发Q9:质量风险管理Q10:知识管理Q11:DevelopmentandManufactureofDrugSubstances原料药的研发与生产,8,1.介绍2.范围3.生产工艺的开发4.生产工艺和工艺控制的描述5.起始物料和原料的选择6.质控策略7.工艺验证、评价8.生产工艺开发和相关信息CTD格式的提交9.生命周期管理10.示例,Q11,9,3.1总则开发的目的是完善一套商业生产工艺，能够稳定地生产出预期质量的产品。3.1.1原料药的质量关乎制剂的质量3.1.2工艺开发工具质量风险管理（Q9）知识管理（Q10）3.1.3开发的方法传统的方法，进步的方法,10,生产工艺的开发至少应包括下列要素：确认关键质量参数，以方便控制和研究确立一个合适的工艺确定一个质控策略，以保证工艺的性能和产品的质量采用进步的方法还包括：系统的评价、理解及精选工艺，包括：通过前期已有知识、所做的试验、以及风险评价甄别关键质量参数；确定物料性质、工艺参数对原料药的关键质量参数的影响及关系,11,3.1.4原料药的关键质量参数关键质量参数是一些产品的物理、化学、生物或微生物的性质或特征，这些性质或特征的限度、范围或分布保证了产品的质量符合要求。确认关键质量参数，指导工艺开发，使开发的方向明确。关键质量参数的列表并不是一成不变的，会随着知识及工艺理解的程度的提高而变化。原料药有一些典型的关键质量参数，包括会影响鉴别的，纯度的，影响生物活性的，以及影响稳定性的一些特性由于会对制剂安全性产生影响，杂质是重要的原料药关键质量参数。如：有机杂质、无机杂质、溶剂残留。,12,3.1.5建立物料性质、工艺参数与原料药关键质量参数之间的关系生产工艺研发过程中应该确认哪些物料性质及工艺参数应该进行控制。风险评价的方法可以帮助对这些参数加以甄别。这些对原料药性质有重要影响的物料性质和过程参数应该在质控策略中进行讨论。传统的方法：基于批生产历史和一些单变量实验来制定物料的质量标准及工艺参数范围。使用进步的方法：对物料的性质、工艺参数对原料药关键质量参数的影响极其交互影响有更加透彻的理解。,13,例：使用进步的方法进行工艺参数研发,在第5步形成中间体F，加热回流，在回流的过程中，中间体F水解产生杂质。根据后续纯化过程的能力，确定F水解杂质的可接受限度是0.3%。回流中水分只是中间体E带入的，E的水分可以通过干燥来控制。通过前期的知识判断：关键的工艺参数是回流的时间和中间体E的含水量。,14,回流时产生的水解,传统的方法：中间体E含水量不大于1.0%回流反应时间1.5小时，最大回流时间4小时,15,F的起始浓度,水分的起始浓度,指F的起始浓度和水分的起始浓度的比值,指随时间变化的F的水解产物的浓度,16,两种方式都提供了保证水解杂质符合要求的水分含量和回流时间。但是进步的方法可以使生产更加灵活。,17,3.1.6设计空间Q8中所描述的制剂研究的设计空间同样适用于原料药。取决于对工艺和产品的理解程度。化学药物的设计空间一个主要的着眼点是对每一步工艺过程中杂质的构成、归属、及去除能力的认识。,18,3.2工艺研发信息的提交（CTD）3.2.1总体的研发总结原料药的关键质量参数列表生产工艺和质控策略的发展阶段的描述影响原料药关键质量参数的物料性质和工艺参数简介设计空间的开发简介3.2.2原料药的关键质量参数3.2.3生产工艺的历史每次关键变更的原因，变更对原料药质量的影响分析，批次信息。,19,4生产工艺和工艺控制的描述生产工艺的描述是代表申请人对生产的一种承诺，因而所提供的信息应该能够充分描述生产工艺和工艺控制。工艺流程图、每一步的详细描述。每一阶段涉及到的中控。如果工艺步骤和生产规模有关，其规模因子应该在生产步骤描述中体现，以方便在不同规模情况下指导生产。,20,5起始物料和原料的选择5.1总则5.1.1合成原料的起始物料选择原料药的物理性质杂质的构成、转归、去除。5.1.2半合成原料药起始物料的选择5.1.3生物技术/生物制品的原料的选择,21,5.2起始物料或源物料的信息提供合适的质量标准、作为起始物料的原因5.2.1合成原料药起始物料选择的合理性说明分析方法可以检测起始物料中杂质的能力上述这些杂质的转归和去除，以及在后续工艺过程中产生的衍生物每种起始物料的质量标准如何在整个质控策略中起作用。商业物料、精制过程,22,例：起始原料的选择,商业可得的非手性化合物,第一步反应过程中，B产生了一小部分对映异构体，但是一旦形成，两种结构将并行通过下面的工艺步骤。产物的主要杂质来自于第4、5、6步。,23,6.质控策略6.1一般原则计划所要进行的一系列的检测和控制，称为质控策略。质控策略是根据对产品和对工艺的理解所建立的，用以保证工艺的性能和质量（ICHQ10）6.1.1开发一个质控策略的方法传统的方法:操作范围比较窄以保证生产的稳定进步的方法：对变动的来源可以用更加系统的方式进行甄别，开发出更加有价值和更加高效的参数控制、性质控制和工序控制。6.1.2开发质控策略的考虑6.2质控策略的提交,24,例：控制策略示例,25,7工艺验证、评价7.1一般原则工艺验证：一种文件化的证据，表明当生产质控在规定的参数范围内，便可重复地生产出符合质量要求的