激素替代疗法与妇科肿瘤

.,激素替代疗法与妇科肿瘤,华中科技大学同济医院马丁,.,.,妇科恶性肿瘤生存率提高,失眠、潮红、压抑骨质疏松萎缩性阴道炎早老性痴呆症心血管疾患,.,Depression(压抑),NIH统计美国妇女精神(压抑)症状超过1,800万(1/10)每年新发病例超过600万女性发病两倍于男性,.,症状表现,情绪低落或歇斯底里丧失各种欲望(包括性欲)负罪、失落感，自杀倾向嗜睡或入睡困难和失眠消瘦或体重增加不能集中精力、难做出判断,.,激素替代疗法新评价,妇女健康启动计划()试验原计划随访8.5年,在平均随访5.2年后,乳腺癌发生率的增加超过了允许上限、心血管疾病方面的副作用也有所增高,2002年5月被部分提前终止我国妇产科专家于2002年7月17日召开了一次关于WHI实验研讨会1)WHI是一项很好的临床研究2)试验开始时分组没有做到真正的随机和盲法3)该试验入选的病例平均年龄为63岁,属心血管疾病和乳腺癌高发年龄段,.,激素替代疗法与妇科肿瘤危险度,激素替代疗法诱发妇癌可能性激素替代疗法增加妇癌复发可能性,?,.,激素替代疗法与妇科肿瘤的相关问题,激素替代疗法是否促发妇癌?危险程度?妇癌患者(卵巢切除后长期存活)是否可以使用激素替代疗法?在使用过程中应注意什么?,.,HRT在妇科肿瘤应用的利弊,HRT犹如一双刃剑，如何选择合适的人群，应用个体化方案，在利与弊之间充分权衡，探讨HRT与妇科肿瘤的相互制约关系,.,性激素在癌症形成过程中的作用,雌激素不能直接引起基因突变，而是通过加强有丝分裂，促进细胞增生，使复制错误的DNA逃避修复。孕激素则有抑制有丝分裂的作用。孕激素有诱导p53表达的作用在乳腺癌和子宫内膜癌细胞株中，雌激素诱导的人端粒酶的逆转录酶(hTERT)表达,孕激素短期暴露可显著降低hTERTmRNA的表达，而孕激素长期暴露可抑制雌激素诱导的hTERT表达生长因子、粘附分子、血管生成,.,妇科肿瘤的内分泌特点,内分泌激素对生殖道肿瘤发生的影响生殖道肿瘤具有内分泌活性生殖道肿瘤内分泌效靶效应(激素受体),.,与妇科肿瘤相关激素,雄激素雌激素孕激素糖皮质激素盐皮质激素,.,.,.,.,雌、孕激素受体类型,雌激素受体可分为型和型型主要存在于乳腺和子宫型主要在骨骼和血管壁孕激素受体分A、B两个亚型,.,.,.,.,女性生殖系统中激素受体分布,.,产生激素的女性生殖系统肿瘤,性索间质肿瘤颗粒细胞瘤雌激素卵泡膜细胞瘤支持间质细胞瘤雄激素卵巢门细胞瘤生殖细胞肿瘤绒癌HCG内胚窦瘤aFP,.,ER、亚型组织学特异性,ER在子宫最丰富，在卵巢、睾丸、皮肤和肠管有低表达；ER在卵巢、睾丸、肾上腺和脾脏有高表达，在子宫为中低表达，提示ER、可能参与了不同器官特异性分化作用和生理和病理作用,.,ER和ER与妇科肿瘤,乳腺癌组织ER/ER比率明显高于癌旁组织，提示ER和ER表达及其相互作用可能与乳腺癌的发生有关卵巢癌ER和ER表达率为80-90%，明显高于卵巢囊肿和正常卵巢，ErEr为65%，推测ER过表达可能是卵巢癌发生的一个标志,.,激素替代疗法促发妇科肿瘤的危险度,子宫内膜癌乳腺癌卵巢癌宫颈癌子宫肉瘤阴道及外阴肿瘤,.,激素替代疗法与子宫内膜癌,确切证据可增加子宫内膜癌的发生率危险度各家报道不一(2.6-59.8)雌激素是必要因素,.,雌激素促发子宫内膜癌的可能原因,促进子宫内膜过增生调节细胞生长因子及受体表达增强甲基胆蒽的致癌能力,.,HRT与子宫内膜癌,.,子宫内膜癌治愈后所面临的问题,80%患者为I及II期，治疗可长期存活卵巢切除后提前进入更年期骨质疏松和心血管疾患较正常同龄人高不可30%,.,子宫内膜癌妇女HRT的应用,雌激素用于子宫内膜癌患者须慎重考虑孕激素单独作为子宫内膜癌的辅助治疗，使用5年以上患者存活时间显著增加首先开始大剂量的孕激素，如果患者饱受绝经期症状的折磨而无其它可选择的方法，在患者知情同意的前提下，慎重考虑雌激素的潜在危险，可考虑添加小剂量的雌激素,.,激素替代疗法与乳腺癌,多数报道HRT可增加乳腺癌发生的危险度(1.4)乳腺癌发生与用药剂量和持续时间相关有乳腺癌家族史者更为敏感,.,雌激素促发乳腺癌的可能原因,使乳腺组织对癌基的影响更加敏感促使乳腺细胞的有丝分裂,.,HRT与乳腺癌,386,409.3,.,激素替代疗法与卵巢癌,大量研究显示无促使卵巢癌发生明显证据(尽管60%细胞有ER和PR)雌、孕激素及其受体参与卵巢癌的发生卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌的发病风险显著增加,.,激素替代疗法与卵巢癌,HRT对卵巢癌的影响并未象其对子宫内膜癌与乳腺癌一样达成共识，相关的研究得出许多具有争议的结果。大多数研究没有发现激素替代疗法（HRT）和卵巢癌有关系卵巢癌患者使用HRT对复发和转移无明显影响,.,激素替代疗法与宫颈癌,无促使宫颈癌发生的明显证据(95%为鳞癌)宫颈癌患者使用HRT复发率和5年生存率无变化宫颈癌患者使用HRT对HPV易感性无增加,.,激素替代疗法与宫颈癌,HRT可使宫颈癌患者病情进展的风险降低HRT使用可使未侵袭宫颈癌进展危险度降低0.51.7侵袭性宫颈癌降低0.9,而且随着治疗时间的延长进一步降低,.,激素替代疗法与其他妇癌,目前尚无证据表明HRT乌外阴癌相关，相反，雌激素可以治疗慢性外阴营养不良和外阴白斑阴道癌无报道使用雌、孕激素与阴道癌的发病相关，即使是已患阴道癌的患者也可安全使用HRT,.,低度恶性子宫内膜间质肉瘤低度恶性的子宫内膜间质肉瘤是激素敏感性肿瘤，常发生在外源性和内源性雌激素过度刺激的妇女中。低度恶性子宫内膜间质肉瘤可以说是ERT的禁忌症,激素替代疗法与其他妇癌,.,子宫肌瘤是激素依赖性肿瘤。既往认为子宫肌瘤发生发展的主要原因是雌激素水平过高孕激素在子宫肌瘤的发病及生长中起着重要作用。孕激素及PR调节子宫肌瘤肿瘤细胞的分裂活动,促进子宫肌瘤的增殖。进一步研究证实雌激素有上调PR含量的作用利维爱较经皮HRT对子宫肌瘤的影响更小,激素替代疗法与其他妇癌,.,激素替代疗法与直肠癌,可明显减低直肠癌的发生率。与未使用者相比,正在使用HRT者危险度为0.65,曾经使用HRT者危险度为0.84,.,激素替代治疗的前景,.,综合评估HRT风险,更年期后妇女乳腺癌发生率10%;骨质疏松30-50%;心血管疾患30%子宫内膜癌5年生存率92%乳腺癌5年生存率80%骨质疏松所致骨盆破裂5年生存率68%HRT使用者骨质疏松死亡率下降20%HRT使用者直肠癌的发生率下降30%,.,更年期后妇女骨质疏松演变,骨质疏松,正常骨质,.,激素替代治疗预防风险对策,.,降低激素替代治疗促癌风险,1.选择非高危病例:排除可能诱发子宫内膜癌的高危病例，如高血压、糖尿病、未育、少育、月经周期异常和PCOS患者。良性乳腺疾病、有乳腺癌家族史或乳腺癌患者一般不宜应用HRT。,.,2.雌、孕激素联合治疗:所有使用HRT患者均应采用雌、孕激素联合治疗方案，包括已做子宫切除术者。,.,HRT使用过程中有关的影响因素,不同的方案对生殖道肿瘤的影响ERT可导致生殖道肿瘤的发病率上升，尤其是子宫内膜腺癌。而孕激素的加入，即联合ERPT有利于多种生殖道肿瘤的预防雌激素的剂量和使用时间的长短雌激素促进生殖道肿瘤的发生，而且随着使用时间的延长风险随之增加，停药后风险降低，但恢复到未用HRT状态须要10年以上雌激素在改善围绝经期症状方面又有着不可取代的作用。雌激素0.625mg是比较适宜的剂量,.,HRT使用过程中有关的影响因素,3.孕激素剂量与用药天数5-200mg/12-14day/cycle,.,HRT持续时间,HRT需要持续多长时间，目前尚无定论。理想的HRT应符合4个要求：1)血中E2达到滤泡早期水平，E2E112)血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式3)剂量为临床效应的最低有效剂量4)应用方便，无明显副作用,.,3.治疗时的监测:应用HRT期间，应每半