表观遗传学 第三章 组蛋白修饰ppt课件VIP

.,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,表观遗传学,第三章组蛋白修饰,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,DNAPacking,r1.如何将10,000公里长的蚕,丝(半径10-5米)装入一个篮,球中。,r2.蚕丝的体积：3.14*10-3m3r3.折叠、缠绕,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,染色体上不同的区域,rEuchromatin:常染色质；rHeterochromatin:异染色,质,rE-H或H-称为染色质重塑,(ChromatinRemodeling)r分子机理：DNA甲基化，,组蛋白修饰，染色质重塑复合物的协同作用。,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,常染色质与异染色质r1.常染色质：基因表达活跃的区域，染色体结构较为疏松r2.异染色质：基因表达沉默的区域，染色体结构致密核小体,常染色质Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,异染色质,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,组蛋白与核小体,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,Histonevariants,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,组蛋白修饰,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,组蛋白修饰(2),.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,主要的功能基团,rAcetyl,rMethyl,rPhosphoryl,rUbiquitin,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigeneticdifferences：monozygotictwins,5mC,H4乙酰化Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,H3乙酰化,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,组蛋白共价修饰的功能,r基因转录、DNA损伤修复、DNA复制、染色体凝聚等,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,内容纲要,rrrrr,一、组蛋白的乙酰化二、组蛋白的甲基化三、组蛋白的磷酸化四、组蛋白的泛素化五、组蛋白的SUMO化,r六、组蛋白密码Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,一、组蛋白的乙酰化,r1.通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上；r2.可逆的生化反应：,|A.Histoneacetyltransferase，HAT(30)|B.Histonedeacetylase,HDAC(18),r3.分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋,白与DNA的排斥力r4.生物学功能：,|A.基因转录活化|B.DNA损伤修复,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,组蛋白的乙酰化,r中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加与DNA的斥力，使得DNA结构变得疏松，从而导致基因,的转录活化,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,HATs：转乙酰基酶,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Gcn5/PCAFNr,nuclearreceptor-interactingbox;CH,cysteine/histidine-richmodule;,KIX,phospho-CREBinteractingmodule;Q,glutamine-richdomain.具有保守的HAT结构域Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,Bromodomain,r1.Anacetyl-lysine,bindingdomain,r2.HATs修饰底物之后,可能与底物上的乙酰化赖氨酸结合,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,HATs:MYST(MOZ-Ybf2/Sas3-Sas2-TIP60),Chromo,chromodomain;,Ser,serine-richdomain;CH,cysteine/histidine-richmotif;H15,linkerhistonesH1-andH5-likedomain;NEMM,N-terminalpartofEnok,MOZorMORF;PHD,PHDzincfinger;ED,glutamate/aspartate-richregion;SM,serine/methionine-richdomainEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,具有保守的MYST结构域,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,HAT识别底物的分子机制,rA.hit-and-run,model；,rB.TFIID的TAFII250识别H3K9和H3K14,从而激活IFN-,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,蛋白质乙酰化调控基因转录,rA.乙酰化转录因子，使之与DNA结,合能力增强；,rB.转录因子活化的结构域招募HATs,复合物；,rC.HAT复合物乙酰化组蛋白，打开,染色质；,rD.转录激活；,rE.HAT复合物中的共激活子也被乙,酰化修饰；,rF.HAT复合物乙酰化之后离开，转,录活性削弱。,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,组蛋白乙酰化：DNArepair,r1.DNA损伤修复：,|A.Homologousrecombination,(HR),|B.Nonhomologousend-joining,(NHEJ),rA.完整的DNA序列；rB.双链断裂；,rC.NHEJ因子:(D)修复因子与(E),染色质重塑因子；,rF.染色质重塑的构型，(G)增大,NHEJ局部浓度；,rH.直至修复,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,HDACs,r1.ClassI：HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC8,(定位于细胞核),r2.ClassII：HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7A,HDAC9,HDAC10(能够在细胞核与胞质间转运),r3.ClassIII：Sirtuins(SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT4,SIRT5,SIRT6,SIRT7),r4.ClassIV：HDAC11,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,ClassicalHDACs,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,HDAC复合物,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,Sirtuins,r1.NAD-dependentproteindeacetylaser2.NAD:烟酰胺腺嘌呤二核苷酸r3.ADP-ribosyl-transferase,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,Sirtuins,r割裂NAD，释放nicotinamide(烟碱),.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,Sirtuins：吃的少，活得长,rcaloricrestriction(CR)：延缓随年龄增大易发生的疾病和癌症，并,显著延长寿命,rCR:AL小鼠60%的食物：引起SIRT1蛋白质表达量增加,/cgi/content/abstract/305/5682/390,细胞中转入Bax或Bax-Ku70复合,物使得细胞凋亡率增加,？,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Bax促使细胞凋亡r1.Ku70与Bax结合；r2.受到信号的刺激，Ku70被乙酰化，释放Bax；r3.游离Bax穿入线粒体，引起细胞凋亡,BaxEpigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,Ku70,乙酰化,在线粒体上打洞，促使凋亡,Bax,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,SIRT1:减弱Bax的细胞凋亡能力,Ku70的K539,rC.甲基化的组蛋白尾部招,募DNMT，对基因长期沉,默,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,异染色质与常染色质的基因沉默,rA.异染色质沉默：组蛋,白去乙酰化；甲基化,H3K9；招募HP1；形成,异染色质,rB.常染色质沉默：转录,因子E2F通过Rb招募HP1-Suv29h1；,Suv29h1甲基化H3K9；HP1与H3K9结合，沉默,基因的表达,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,去甲基化酶,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,PADI4,rCa2+-dependent,peptidylargininedeiminase，将,unmodifiedarginineandmono-methylatedarginine转变成citrulline,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,LSD1rA.mono-ordi-methylatedH3K4和H3K9rD.与Co-REST复合物结合时，去除H3K4的甲基化状态，沉默基因表达,rE.与AR结合时，去除H3K9的甲基化状态，激活基因的表达Epigenetics,2008-2009,Semester1,USTC,JmjC,.,生,物,w,秀,w,-专w,.b,心bi,做oo,生.c,物om,Epigenetics,2008-2009,Seme