陈瑞玲--抗菌药物的合理应用--2011.7.2346098.ppt

团队合作优化抗菌治疗,首都医科大学附属北京天坛医院陈瑞玲crl668,抗菌药物的合理用药概念,3R原则：合适的有指征的病人（Rightpatient）合适的抗生素（Rightantibiotic）合适的时间-早期治疗和适当疗程（Righttime）3D原则：Drug，Dose，Duration但是，在合理用药中，随着临床耐药/多重耐药问题的日益尖端，各种新药不断涌现，个体化治疗的提倡，显然既往的“合理用药”己经不能完全满足现有的抗菌治疗要求。优化抗菌治疗的概念应运而生。,优化抗菌治疗,2RDM：Rightpatient（有指征的病人）Rightantibiotic（合适的抗生素）Dose（适当而足夠的剂量和给药次数）Duration（合适的疗程）Maxima1outcome（尽可能好的疗效）Minimalresistance（尽可能低的耐药）2RDM的结果自然是医疗费用下降。优化抗菌治疗强调的不仅是选用合适的药物，而是优选药物。优化抗菌治疗的重要理论依据是抗菌药物药动学/药效学（PK/PD）的研究成果意大利的研究显示：,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,合理用药基本原则,及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病人状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案,抗菌治疗原则,尽早开始经验治疗（留取血标本后）根据细菌药敏调整用药尽量采用杀菌剂，必要时采用有效的药物联合中重度疾病治疗初必须静脉给药，保证药物吸收剂量大于一般治疗量，疗程宜较长，一般体温平后7-10日，有迁徙病灶者酌情延长,（一）给药方案的选择选择药物种类和给药方案时，必须兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数。因为药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标,临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系近年来将体外药效学指标MIC和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量-效关系（如Cmax/MIC），和时效关系（如TMIC），以优化给药方案,评价药效作用的主要指标1、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度（MIC/MBC）用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌百分率曲线以MIC试验中的药物浓度为横座标，累积抑菌百分率为纵座标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,3、杀菌曲线是抗菌药物药效动力曲线。以药物作用时间为横座标，以细菌计数为横座标描记的时效曲线。曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1相加效应FIC1-2无关效应FIC2拮抗效应,（二）抗生素药效学与药代动力学,PK/PD药代条件下的药效PARAMETERSPK：Cmax、AUC、T1/2PD：MICPK/PD：AUC/MIC，Cmax/MICTMIC,决定剂量依赖性疗效的关键参数8-10,与临床疗效有关的PK/PD参数,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、大环内酯类磺胺/甲氧苄啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC和t1/2,主要参数TMIC,PAE，t1/2，AUC24/MIC,浓度依赖性,药代动力学与药效动力学(PK/PD),根据PK/PD，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：8-10AUC24/MIC(AUIC)：100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与铜绿假单胞菌*)，30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于:TMIC：药物浓度超过MIC的时间,时间,浓度,Cmax,MIC,Cmax/MIC,TMIC,*AmbrosePG,GraselaDMetal.AntimicrobAgentsChemoth.2001;45:2793-2796,效,量,时,ADR,量,时,PK、PD、ADR相结合,第一大类：时间依赖型杀菌作用特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环（红、克）,TMIC模式图,TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效,时间依赖型抗生素杀菌和弱-中等程度持续效应杀菌和强持续效应PK/PD参数TMICAUCMIC抗菌药物-内酰胺类阿奇霉素等新一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类四环素类伊曲康唑万古霉素氟康唑注：PK=药代动力学PD=药效学T=时间MIC=最低抑菌浓度AUC=血药浓度对时间曲线下总面积中国抗感染化疗杂志2003：177,青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。,长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。如头孢曲松半衰期为8h，可以一日一次给药。如阿奇霉素半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次。,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。,第二大类:浓度依赖性抗生素,低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次,浓度依赖性抗生素特点,（三）浓度依赖性抗菌药氨基糖苷的给药方案,根据药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标，保证使Cmax/MIC812，所以应选择1次/d给药方案，以使峰浓度尽可能提高，从而增加疗效和减少适应性耐药氨基糖苷的耳毒性、肾毒性分别与肾组织和内耳积累量成正比，而积累量与给药次数成正相关，所以减少给药次数可降低耳、肾毒性药效学和耳、肾毒性两方面结合起来，可见1次/d给药方案的优越性。,（四）浓度依赖性抗菌药氟喹诺酮的给药方案,以喹诺酮为代表的浓度依赖性抗菌药，亦可用Cmax/MIC作体内抗菌作用的指标，但更适合用于用AUC/MIC作为体内抗菌疗效的指标抗革兰阴性菌一般要求AUC/MIC125250，其体内药效高且耐药率低，所以应减少给药次数但喹诺酮的中枢等不良反应多与剂量呈正相关，所以要根据病人的耐受性适当选择给药方案,2003年喹诺酮药物对常见阴性菌的敏感性,（五）时间依赖性内酰胺类的给药方案,内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔的百分比，要求其比值40所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长,常用内酰胺类抗菌药的半衰期,注意抗生素后效应（PAE）,是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长期时间差。PAE的影响因素细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。,抗生素后促白细胞效应（PLAE）,细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。,CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8,注意MPC-防细菌变异浓度,MPC（MutantPreventionConcentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438,注意药物的组织渗透性:%tissue/serum,61%,40%,20%,Peritonealdialysisfluid,94%,40%,30%,Muscle,104%,77%,Inflammatoryblisterfluid,450%,11%17%,ELF,70%,10%,0%18%,CSF,60%,50%60%,7%13%,Bone,Linezolid,Teicoplanin,Vancomycin,Tissue,Concentrationofantimicrobialdrugsinrespiratoryfluidsandtissues(RatioELF/serum%),Ampicillin3-10Piperacillin4-15Cefaclor8-10Cefuroxime18Cefotaxime25Ceftazidime20Cefepime95-100Imiepenem70Meropenem30-40,Erythromycin5Minocin28-60TMP/SMX100/13-18Amikin24Gentamicin27-40Netilmicin14-20Isepamicin80Levofloxacin100Linezolid450Vancomycin15,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSf浓度MICCSf浓度MICCSf浓度0.8/d）伊曲康唑利福平呋辛两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古,组织分布浓度,骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,（六）给药时机的选择,危重急症强调尽早开始合理治疗或迅速给予适当治疗CAP强调不做细菌培养和药敏，早期开始经验治疗（最好4h之内）如AP延缓应用适当抗菌治疗24h，死亡危险增加7.7倍,（七）抗菌药的联合方案选择,抗菌药的联合应用有两个目的,为了应对耐药菌和/或增加疗效为了扩大抗菌谱覆盖所有可能的病原菌抗菌药的联合应用要有明确的指征，如单一药物不能控制的危重感染等,应对耐药菌和/或增加疗效的联合,为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合,抗MRSA的联合用药,治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素磷霉素或万古霉素利福平,万古霉素和磷霉素的联用：都属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，磷霉素作用于金葡菌细胞壁合成的早期靶位，糖肽类作用于中期靶位，联合应用时对粘肽合成的早期和中期产生双重阻断，从而产生协同作用。并应对细菌的耐药万古霉素与利福平的联用：前者破坏细菌细胞壁合成，后者因抑制细菌DNA依赖性RNA多聚酶而阻断细菌核糖核酸的合成，各自作用于不同靶位，所以产生协同和应对细菌耐药,治疗所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类,抗铜绿假单胞菌的联合用药,抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类联合氨基糖苷类，前者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，后者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素，两者联合分别作用于不同靶位，能更好的应对耐药菌和产生协同作用如败血症、院内获得性肺炎、骨、关节感染等严重感染的病原治疗，在04年我国指导原则中，宜选用抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类的哌拉西林、头孢他啶、头孢哌酮和头孢吡肟等联合氨基糖苷类。或选用抗铜绿假单胞菌的-内酰胺-内酰胺酶抑制剂复方联合氨基糖苷类,抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类氨基糖苷类,氟喹诺酮类是作用于细菌拓扑异构酶而破坏DNA合成的杀菌性抗菌药，氨基糖苷是抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗菌药，两者联合，分别作用于不同靶位，能更好地应对耐药菌和产生相加或协同作用如院内获得性肺炎、骨、关节感染、膀胱炎和肾盂肾炎等的病原治疗，我国04年指导原则中，宜选药为环丙沙星等氟喹诺酮类联合氨基糖苷类。败血症等的可选药为环丙沙星等氟喹诺酮联合氨基糖苷类,氟喹诺酮类氨基