浙师大《细胞生物学》cha课件

癌基因与抑癌基因,第二十一章Chapter21OncogeneandAnti-oncogene,第一节癌基因,癌基因（oncogene)是指存在于正常细胞内，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因。癌基因可按其来源不同而分为病毒癌基因（v-onc）和细胞癌基因（c-onc）。,一、病毒癌基因,早在本世纪初(1911年)ReytonRous便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒(RNA病毒)。,追踪研究逆转录病毒致癌的线索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假说。根据这一假说，引起Rous鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因(即病毒癌基因，v-onc)。该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分顺序，即逆转录病毒中的致癌基因顺序是在进化过程中通过转导从宿主细胞基因组中获得的。,具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型：一种是DNA肿瘤病毒，另一种是RNA病毒即逆转录病毒。DNA肿瘤病毒的基因组的早期功能基因编码转化蛋白，如病毒SV40的A基因编码大T抗原，分布于胞核，可与p53结合而使之失活。RNA病毒基因组中可含有致癌基因，并表达相应的转化蛋白，感染动物后即可诱发肿瘤。,二、细胞癌基因,细胞癌基因(c-onc)又称为原癌基因(protooncogene)，大多数的原癌基因属于调控细胞生长分化的正常基因，原癌基因的蛋白产物是通过影响细胞生长分化中的控制系统而起作用的。原癌基因激活后可引起细胞生长分化失控，从而导致细胞癌变。,目前发现的细胞癌基因已超过100种，根据这些基因表达蛋白产物的功能可将细胞癌基因分为四大类：1生长因子类：如c-sis癌基因，其编码产物为PDGF的链。2G蛋白类：如ras家族，其编码产物为存在于细胞膜上的G蛋白，能传递生长信号。3受体及信号蛋白类：如src家族，其编码产物为细胞内的生长信号传递蛋白，通常含酪氨酸蛋白激酶活性。4转录因子类：如myc家族和myb家族，其编码产物为存在于细胞核内的转录因子。,三、癌基因的激活机制,1插入激活：指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放转录。2基因重排：基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。如c-abl癌基因重排后插入到另一称为bcr的基因启动子之后而使其转录活性增加，引起慢性粒白血病的发生。,3基因扩增：基因数量的增加。常见的为myc癌基因，由于其基因数目的增多而使其表达的蛋白产物增多。4点突变：常见的为ras癌基因的点突变，导致其GTPase活性下降，从而使其保持激活状态。,二、常见的抑癌基因常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。其中，Rb基因编码p105Rb转录因子，p53基因编码p53转录因子，p16基因编码一种p16蛋白。,三、抑癌基因的作用机制,（一）Rb基因的作用机制：Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。研究发现，低磷酸化型的p105Rb可与促进细胞分裂的转录因子E2F结合形成复合物，从而阻止E2F对某些基因启动转录，其中包括了一些在细胞增殖过程中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高磷酸化型的p105Rb则可促使其与E2F转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。,（二）p53基因的作用机制：p53蛋白可分为三个结构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，分子中有一核定位信号，所以它一般都位于核内。p53蛋白可与特异的DNA片段结合，其酸性区域具有许多转录调节因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。p53蛋白能以四聚体的形式与DNA结合，调节其它基因的表达。,（二）p53基因的作用机制：p53蛋白可分为三个结构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，分子中有一核定位信号，所以它一般都位于核内。p53蛋白可与特异的DNA片段结合，其酸性区域具有许多转录调节因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。p53蛋白能以四聚体的形式与DNA结合，调节其它基因的表达。,（二）p53基因的作用机制：p53蛋白可分为三个结构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，分子中有一核定位信号，所以它一般都位于核内。p53蛋白可与特异的DNA片段结合，其酸性区域具有许多转录调节因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。p53蛋白能以四聚体的形式与DNA