遗传因素与临床用药2010.ppt

遗传因素与临床用药,一、概述：个体差异(individualvariation)个体间差异个体内差异,量反应,质反应,高敏性耐药性,特殊药理反应(特异质反应）,同一个体的不同时期出现明显不同的药代动力学参数,1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：同卵双生子-药物代谢速度十分近似；异卵双生子-药物代谢速度有明显差异.,应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。,遗传因素非遗传因素：遗传、生理、病理、环境等遗传是非遗传因素的基础。遗传因素又常常受各种非遗传因素的影响。,影响药物体内处置和药效的因素,遗传药理学（Pharmacogenetics）：系指研究遗传因素对药物反应的影响，它是药理学和遗传学的边缘性学科。1.药代动力学缺陷(Pharmacokineticdefects)系指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。2.药效动力学缺陷(Pharmacodynamicdefects)系指因效应器官、组织细胞或受体的遗传性缺陷，使机体对药物的反应产生量或质的变异。,遗传药理学的基本概念储有遗传信息的DNA片段称为基因。一、单基因变异（monogenicvariance）单基因遗传某一特定等位基因的存在或缺失的变异引起。大多数药物反应方面的差异均受单基因控制。特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。,二、多基因变异（multigenicvariance）多基因遗传由两个或两个以上的非等位基因（遗传和环境）控制的变异引起，无显性和隐性遗传。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身高、智商。特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。,三、药物代谢酶的遗传多态性遗传多态性：许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。这种变异在人群中的发生率高到足以将他们从已存在的突变状态中分离出来。如乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者（extensivemetabolizer，EM）和弱代谢者（poormetabolizer，PM）两个表型之分。,表型和基因型遗传多态性是一种单基因性状。EM为常染色体显性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子；PM为常染色体隐性基因遗传，基因变异为纯合子。,遗传因素对药代动力学的影响,药代动力学缺陷（Pharmacokineticdefcts）：系指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。,一、药物氧化代谢多态性,70年代以来，人们日益重视药物氧化代谢和遗传的关系。其中以异喹胍(DB)羟化代谢多态性（P-4502D6遗传变异）和S-美芬妥英(S-MP)羟化代谢多态性（P-4502C19）的研究最为深入。,临床病人对药物反应的个体差异大。（引起血压过度下降）药物剂量和血药浓度的个体差异大。（20-400mg/d）服药后尿中原形药和代谢物处置的个体差异大。（8-70%药物未被代谢从尿中排泄）,1.异喹胍（debrisoquine,DB）氧化代谢多态性是一种抗肾上腺素能神经末梢的抗高血压药物。现只作为工具药用于遗传药理学的研究。,DB羟化代谢缺陷机制：DB-PMs肝微粒体中P4502D6酶含量明显低于EMs。,(1)药物降压效应和尿中DB含量呈正相关，与4-OH-DB呈负相关(2)代谢比（MR）=DB/4-OH-DB服DB8h后，测算尿的MRPM12.6EM12.6,(3)DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线分为EM和PM两种表型。(4)DB羟化代谢缺陷发生率存在明显种族差异。东方人的DB羟化代谢分布曲线明显右移，表明此类氧化代谢能力弱于白种人。(5)人群调查表明，中国不同民族之间DB羟化代谢缺陷发生率无显著差异。,表131-4中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率,EM12.6,不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率,比较白种人和中国人的DBEM的代谢能力，则中国人的DE羟化代谢能力比白种人弱。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢的药物的应用剂量往往要小于白种人的现象。,(5)氧化代谢多态性具有交叉性由于P450酶系统对底物的专一性较差，故DB羟化代谢障碍与20多种药物（均由P4502D6代谢）的氧化代谢多态性具有交叉性,即DB-PMs同时也不能代谢其他多种药物.而导致这些药物在体内药物动力学的差异，乃至药理效应的改变。,受体阻断药人群调查，美托洛尔羟化代谢呈不连续性二态性频率分布。西方白种人的美托洛尔羟化代谢缺陷频发率为39，而东方人(中国人和日本人)为0.51，存在着明显的种族差异。家族调查，美托洛尔PM的血药浓度，AUC和t1/2均明显高于EM。受体阻断作用如抑制心率作用明显增强，作用时间延长。口服美托洛尔一次，足以控制患者的心绞痛发作，但易诱发支气管哮喘等不良反应。美托洛尔的羟化代谢缺陷和DB的羟化代谢多态性存在密切的相关性。,表131-6美托洛尔羟化代谢不同表型者服药后药动学及-受体阻断作用,2.抗心律失常药普罗帕酮的药理效应和血药浓度存在明显的个体差异。服用同剂量普罗帕酮，不同个体的血药浓度差异与DB羟化代谢表型密切相关。DBPM较易产生CNS的ADR。恩卡尼在体内P4502D6酶的催化下，通过O-去甲基反应生成具有较强抗心律失常作用的代谢物O-去甲基恩卡尼。在治疗初期，弱代谢者临床疗效受影响。,DB羟化代谢多态性可能对某些肿瘤和疾病的发生、发展具有意义。1.PM易患红斑性狼疮,帕金森氏病等2.EM易患癌（肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤、及膀胱癌等）。认为可能与强代谢者体内易对多种药物和化合物氧化代谢生成致癌物质有关。例：肺癌78.8%为EM，中国人99%为EM，为肺癌发病的高危人群。,1984年首先报道肺癌与DBEM相关。后经美国国家癌症中心重新分析原始数据，排除年龄、性别和吸烟史等因素的影响后发现EM人群发生肺癌的危险是PM的4倍。,2.S-美芬妥英(mephenytoin,MP)代谢多态性系抗癫痫药物.现只作工具药用于遗传药理学的研究,MP为S-和R-对映体的混合物，S-MP经特异氧化酶P4502C19氧化生成4-OH-MPS-MP羟化代谢呈二态分布，有EM和PM两种表型。S-MP羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异，东方人明显高于白种人。,家谱调查结果表明，S-MP羟化代谢多态性具有明显的家族性，属常染色体隐性基因遗传。DB和S-MP的氧化代谢是由不同的P-450同工酶所催化由各自独立的基因调控。,不同种族人群中S美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率,S-MP羟化代谢多态性发生的机制并非因MPP450-羟化酶含量减少或缺失，而是由于该酶发生微细结构改变引起酶活性低下的结果。,临床意义：和其他细胞色素P-450同工酶一样，S-MPP-450羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用,经P4502C19酶氧化代谢的药物神经系统药物：苯妥英,地西泮,氯丙嗪,阿米替林去甲替林心血管系统:普萘洛尔,美托洛尔,美西律,罂粟碱其他:西米替丁,奥米拉唑,伯氨喹等,近年来，大量研究资料报道了有关S-美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物及抗消化道溃疡药奥美拉唑氧化代谢的相关性。,1.地西泮(安定)通过N-去甲基化和羟化代谢，分别生成去甲安定和羟安定，它们均具有明显的药理活性。安定的药代动力学存在着明显的个体差异，不同个体给予同一剂量的安定，其血药浓度可相差30倍之多。人群中安定的氧化代谢存在多态性，有强、弱代谢者两种不同表型。口服安定和去甲安定，S-MPPM的安定和去甲安定的血浆清除率明显低于EM，消除t1/2明显延长。并且证实安定的消除与DB羟化代谢表型不相关，而与S-MP羟化代谢多态性密切相关。,中国人服安定，EM的血浆清除率明显小于白种人T1/2EM中国人为85.130.4h白种人为40.814.0hPM白种人为88.317.2h临床上报道的中国人临床应用安定的剂量往往比白种人约小1倍。,(二)结合代谢多态性乙酰化代谢多态性,EM和PM对异烟肼代谢的差异,1.基因分型慢乙酰化者(PM):N-乙酰转移酶(NAT)基因发生不同形式的点突变,则导致肝内NAT含量不足,药物乙酰化速率减慢,相应个体为慢乙酰化表型,表现为常染色体纯合子隐性单基因遗传特征.快乙酰化者(EM):表现为常染色体杂合子或纯合子显性单基因遗传特征.,2.种族差异种族EM者占比率埃及人17%白种人30%-50%中国人70%-80%爱斯基摩人95%,乙酰转移酶肝异烟肼异烟肼乙酰异烟肼代谢物（快型）水解乙酰肼(肝损害),临床意义1.异烟肼(1)肝炎,异烟肼肝炎中，有86%发生于EM夏威夷30%TB者服异烟肼导致肝炎,乙酰转移酶周围神经炎(20%)异烟肼原型药物(慢型)全身红斑性狼疮综合征,异烟肼致周围神经炎中PM23%，EM3%,(2)周围神经炎,(3)联合用药异烟肼(酶抑)+苯妥英钠合用，对慢型代谢者，可致苯妥英钠浓度升高CNS毒性异烟肼+利福平(酶诱)合用，对快型代谢者，可致异烟肼代谢加速肝毒性增加。,(4)治疗方案EM异烟肼血浓,痰菌消失慢耐药菌产生。(5)治疗方案EM12次/周TB难治愈,复发率高.,2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪系统性红斑狼疮样综合征至少与35种药物有关,最重要的是普鲁卡因胺及肼苯哒嗪。普鲁卡因胺前瞻性研究:PM发生率29%,3.芳香胺引起膀胱癌染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人30倍，与乙酰化状态有关。5个对照性研究得知，膀胱癌发生率PM比EM多39%。EM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。,(三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性,1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要.3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。,耐受性：白种人东方人不良反应：东方人白种人东方人：,缺陷频发率乙醇脱氢酶:华人及日本人90%,英国4%乙醛脱氢酶:华人及日本人50%缺乏此酶,白人和黑人未发现异常,(四)水解代谢缺陷假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。如：缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或酶数量不足。,一、红细胞酶的缺陷葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷,遗传因素对药效动力学的影响,GSSG缺乏G-6PDNADPHGSH红细胞膜上巯基氧化溶血具氧化作用药物或食物（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、新鲜蚕豆等）,种族差异全世界1亿人存在该酶缺陷犹太人（亚洲地区）50%频率黑人10%-20%中国人2%（广东、广西）6%-8%,可能诱发G-6-PD缺陷者发生溶血的药物,溶血程度伯氨喹最强，呋喃类最弱；剂量与溶血的严重程度有关。,二、药物耐受性1.双香豆素耐受性抑制双香豆素环氧化物还原酶抗凝血作用（抗凝血药）双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异，而使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性。耐受者需20倍常用量才能产生抗凝血效应。,2.抗维生素D佝偻病耐受者需比常用量大1000倍才起效应。缺陷部位钙吸收和肾小管磷重吸收降低。,三、药物敏感性的种族差异不同人种对药物反应存在着明显的种族差异.中国人对受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上受体对普萘洛尔的敏感性高有关。中国人应用