甲状腺癌PBL研究(1).ppt

甲状腺癌PBLThyroidCarcinomaProblemBasedLearning,空军总医院肿瘤内科WLH,病例,女，60岁2005年因右侧甲状腺多发结节行手术治疗，自诉良性;2010年因右侧颈部包块就诊，查CT怀疑甲状腺癌P1：什么是甲状腺癌？P2：结节性甲状腺肿与甲状腺癌有什么关系？,1绝大部分起源于滤泡上皮细胞；2约占人体恶性肿瘤的0.21%3占头颈恶性肿瘤的3.06%4女性多于男性，一般为2-4：1发病年龄一般为2140岁，以40岁左右居多,P1甲状腺癌,分类,1.乳头状腺癌(PapillaryAdenocarcinoma)最常见的类型2.滤泡性腺癌(FollicularAdenocarcinoma)次常见的类型3.髓样癌(MedullaryCarcinoma)甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）发生的癌，恶性度较高4.未分化癌（UndifferentiatedCarcinoma）,细胞组织学：结甲是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，充满大量胶体。而最常见的甲状腺癌不是滤泡状而是乳头状；发病年龄：甲状腺癌的发病年龄明显低于结甲，似乎不支持甲状腺癌继发于结甲；发病率：结甲在人群中为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中4%17%发生率,P2：结节性甲状腺肿与甲状腺癌关系？,（1）放射线（2）内分泌紊乱：乳头状腺癌与TSH关系密切（3）遗传因素：髓样癌可能与染色体遗传有关,P3：甲状腺癌的发病原因,但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，与上诉因素也没有发现明显的相关性,病例,女，60岁，2005年因右侧甲状腺多发结节行手术治疗2010年因右侧颈部包块查CT怀疑甲状腺癌2010年5月12日行右甲状腺全切、左甲状腺部分切除术，病理：嗜酸细胞癌,P4：什么是嗜酸细胞癌？P5：如何治疗？,P4嗜酸细胞癌及其特征,滤泡性腺癌(FollicularAdenocarcinoma)当组织中嗜酸细胞大于75%时称为甲状腺嗜酸细胞癌,HurthlecellcarcinomaaPopulation-levelanalysisof3311patientsPaoloGoffredo,sanzinanaA.Roman,JulieA.SonaYaluuniversityschoolofMeditionCancerFebruary1,2013,METHODS,1988-2009thyroidcancerHCC(3311)ODTC(59585)Surveillance,epidemiology,andendresultsdatabase,RESULTS,HCCrepresents3-7%ofallDTCPatientswithHCChaveahighpropensityforlymphnodeanddistantmetastasis,laterecurrence,andadecreasedavidityfor131I,makingitamoreaggressivetumorthanotherdifferentiatedthyroidcancers.,PatientswhowerediagnosedwithHCCwereolder(57.6yvs48.9y),andfewerpatientswerealivedattheendofthefollow-up(82.1-89.2%).WhiteswerediagnosedwithHCCmoreoftenthanBlacks(85.9%-82.8%),RESULTS,一手术治疗二非手术治疗放射治疗内分泌治疗化学药物治疗靶向治疗,P5治疗,手术治疗,手术是治疗甲状腺癌的重要手段之一。根据肿瘤的病理类型和侵犯范围的不同，其方法也不同。(1)甲状腺单叶加峡部切除术(2)甲状腺次全切除术或全甲状腺切除术(3)甲状腺癌联合根治术,病例,2010年5月12日行右甲状腺全切、左甲状腺部分切除术，病理：嗜酸细胞癌。术后口服优甲乐。2010年8月、9月分别行131I治疗。P6：术后口服优甲乐的作用？P7：131I治疗指征？该患者行131I效果如何？,P5：术后口服优甲乐的作用？,DTC（乳头状癌及滤泡状癌）术后应进行TSH抑制治疗，即口服优甲乐对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的剂量通常高于单纯替代剂量，平均约1.5-2.5ug/kg/d：起始50ug/d，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2-3月、2年内每3-6月、5年内每6-12月复查TSH。如有漏服，应服用双倍剂量，直至补足所有漏服剂量TSH抑制最佳目标值应满足：既能降低DTC复发、转移和相关死亡，又能减少外源性亚临床甲亢所致副作用,基于双风险评估的DTC患者术后TSH抑制治疗目标mU/L,附：高中低危标准,P6：131I治疗指征？,适应症：III和IV期DTC；所有年龄小于45岁II期DTC；大多数年龄大于45岁DTC；选择性I期DTC，特别是肿瘤多灶、有淋巴结转移、甲状腺外或血管浸润的患者；激进型患者（高细胞、岛细胞或柱细胞类型）禁忌症：妊娠期和哺乳期妇女；术后创面未愈合；肝肾功能严重损害，WBC小于3x109/l准备：停优甲乐4-6周（目的使TSH升高到30uIU/ml）忌碘2-4周,HCC大多数不吸碘但有观点认为，131I治疗后有以下优点：可以去除残留的正常甲状腺组织，降低复发几率；部分转移灶在甲状腺完全去除后，可吸收131I；应用131I治疗后，通过检测Tg水平变化观察HCC有无复发或转移的敏感性增强,P6：该患者效果如何？,病例,2010年8月、9月分别行131I治疗2011年12月发现右侧颈部包块、手术2012年12月因甲状腺球蛋白升高，口服索拉菲尼1月无效2015年淋巴结多发转移、肺转移P7：甲状腺球蛋白？P8：下一步治疗？,P7：甲状腺球蛋白TG,TG来源于功能性甲状腺组织，正常人血中有TG存在，且受TSH调节；甲亢、甲状腺炎、甲状腺肿瘤患者中TG均可升高；TG在术前鉴别诊断上价值较小；某些DTC患者分化程度较好，可以分泌TG；DTC患者术后，特别是经131I完全去除甲状腺后，血中TG消失，若TG重新出现或者增高，则是复发和转移的特异性标志,P8：下一步治疗,甲状腺癌的发生是一系列遗传和表观上的改变，包括：体细胞突变的激活及失活、基因表达模式的改变，微小RNA调节异常和基因异常甲基化70%乳头状癌发现BRAF、RAS、RET/PTC癌基因70%的滤泡癌发现RAS、PAX8/PPARc癌基因低度分化及未分化癌可见TP53及CTNNB1癌基因,BRAF基因点突变99%为V600E乳头状及1/3的髓样癌和未分化癌中均有BRAF突变最常见的突变类型BRAF与淋巴结转移、甲状腺外扩散、疾病分期（III/IV）及癌复发密切相关BRAF突变与PTC复发后与放射碘亲和力缺失密切相关，致使放射性碘131治疗抵抗BRAFV600E是预测中央区淋巴结转移的可靠方法,RAS点突变NRAS第61位密码子点突变或HRAS第61位密码子点突变45%乳头状癌和26%滤泡状癌都存在RAS突变RAS在甲状腺良恶性肿瘤中均存在,RET/PTC基因重排乳头状癌10号染色体上隐匿RET/PTC1及PTC3基因重排但RET基因被认为在髓样癌中与种系或体细胞突变最为密切相关RET/PTC1与淋巴结转移有关，对于一个细胞学不确定的标本，如果RET阳性就需要甲状腺全切该患者检测发现：RET基因上3个胚系突变，其中的RETVal292Met是家族性髓样甲状腺癌（病理上肿瘤细胞也可表现为嗜酸性）的可疑致病突变,靶向药物-索拉菲尼2013年FDA批准治疗局部复发或者转移、放射碘抵抗的进展期DTC（400mgbid）,Sorafenib(NEXAVAR)anddifferentiatedthyroidcancer.Toxic,andnoproofofimprovedsurvival.,PrescrireInt.2016Feb;25(168):37.,靶向药物-帕唑帕尼1,Efficacyofpazopanibinprogressive,radioiodine-refractory,metastaticdifferentiatedthyroidcancers:resultsofaphase2consortiumstudy,LancetOncol.2010Oct;11(10):962972.,MethodsThisphase2trialwasdonefromFeb22,2008,toJan31,2009,inpatientswithmetastatic,rapidlyprogressive,radioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancers.Eachpatientreceived800mgcontinuouspazopanibdailyin4-weekcyclesuntildiseaseprogression,drugintolerance,orbothoccurred.,Findings39patientswereenrolled.Clinicaloutcomescould,therefore,beassessedin37patients(1951%men,medianage63years).Confirmedpartialresponseswererecordedin18patients(responserate49%,95%CI3568).16(43%)patientsrequireddosereductionsowingtoadverseevents,themostfrequentofwhich(anygrade)werefatigue(29patients),skinandhairhypopigmentation(28),diarrhoea(27),andnausea(27).,Multiinstitutionaphase2trialofpazopanibmonotherapyinadvancedanaplasticthyroidcancer.,JClinEndocrinolMetab.2012Sep;97(9):3179-84.Epub2012Jul6.,靶向药物-帕唑帕尼2,Sixteentrialpatientswereenrolled;15weretreated,11of15hadprogressedthroughpriorsystemictherapy.Fourpatientsrequiredonetotwodosereductions;severetoxicities(grades3)werehypertension(13%)andpharyngolaryngealpain(13%).Treatmentwasdiscontinuedbecauseof:diseaseprogression(12patients),deathduetoapossiblytreatment-relatedtumorhemorrhage(onepatient),andintolerability(radiationrecalltracheitisanduncontrolledhypertension,onepatienteach).Mediantimetoprogressionwas62d;mediansurvivaltimewas111d.,Findings,靶向药物-舒尼替尼,Phase2clinicaltrialofsunitinibasadjunctivetreatmentinpatientswithadvanceddifferentiatedthyroidcancer.,EurJEndocrinol.2016Mar;174(3):373-80.doi:10.1530/EJE-15-0930.Epub2015Dec15.,Thiswasasinglecenter,nonrandomized,open-label,phase2clinicaltrial.Intotal,23patientswereenrolledandweretreatedwithastartingdaily,oraldoseof37.5mgsunitinib.Patientswereevaluatedwithimaging,laboratorytests,andphysicalexaminationperiodicallyperprotocol.,Methods,Six(26%)patientsachievedapartialresponse(PR),and13(57%)hadstabledisease(SD)foraclinicalbenefitrate(PR+SD)of83%.TheoverallmedianPFSwas241days.Themostcommonadverseeventsincludedgrades1and2decreasesinbloodcellcounts(especiallyleukocytes),diarrhea,fatigue,hand-footskinreaction,nausea,musculoskeletalpain,andhypertension.,Results,凡德他尼：FDA批准用于症状性或进展性髓样癌;XL184：FDA批准用于进展期转移性甲状腺髓样癌,靶向药物-其他,诊断,甲状腺扫描：99mTc或131I同位素扫描，一般可将甲状腺