人民卫生毒理学基础第7版第十七章 免疫毒理学.pptx

毒理学基础,第十七章免疫毒理学,目录,第一节概述,第二节免疫毒性作用及其机制,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,01,02,03,重点难点,重点：1.免疫毒理学及其研究范畴2.免疫毒性作用免疫抑制、超敏反应、自身免疫、免疫缺陷3.外源因素免疫毒性作用的检测方案4.外源因素免疫毒性作用的检测方法难点：外源化学物对免疫系统的毒性作用与机制。,第一节概述,免疫毒理学（immunotoxicology）是研究外源性化学、物理、生物因素等对机体免疫系统的损害作用与机制、安全性评价、危险度评定与管理的一门毒理学分支学科。,一、免疫毒理学发展概况,第一节概述,2.免疫毒理学发展概况（1）起步：20世纪初，乙醇影响机体对链球菌抵抗力的动物实验研究。（2）20世纪70年代，免疫毒理学才开始逐渐系统形成。1）1979年，免疫毒理学第一次在药物化学毒理学杂志上被应用；2）1983年，第一本免疫毒理学专著面世；3）1989年，kammuller等发表了专著自身免疫和毒理学；4）2002年，欧洲的CPMP以及美国的FDA制定免疫毒理学的相关毒性指标及程序。（3）国内的发展：起步于20世纪70年代，1989年10月成立中华预防医学会卫生毒理学专业委员会免疫毒理学组，1993年12月，成立中国毒理学会免疫毒理学专业委员会。,一、免疫毒理学发展概况,第一节概述,1.免疫器官和组织2.免疫细胞3.免疫分子4.免疫应答过程5.免疫应答的病理反应,二、免疫毒理学生物学基础,第一节概述,三、免疫毒理学研究展望,第一节概述,1.人群免疫毒理学2.发育免疫毒理学3.药物免疫毒理学4.野生动物免疫毒理学,第二节免疫毒性作用以及机制,一、免疫毒性作用（一）免疫抑制作用（二）超敏反应（三）自身免疫反应（四）免疫缺陷,第二节免疫毒性作用及其机制,图免疫调节的可能结果,1.免疫抑制作用（immunosuppression）免疫应答过低可引起免疫抑制，抑制程度取决于接触的剂量。2.主要表现抗感染能力降低和肿瘤易感性增加。3.机制外源化学物引起免疫抑制的机制较为复杂，仅就其作用方式而言通常分为直接作用和间接作用两大类。,（一）免疫抑制作用,第二节免疫毒性作用及其机制,1.超敏反应(hypersensitivity)指已致敏的机体再次接触同一抗原后，机体发生以生理功能紊乱或组织细胞病理损伤为主的异常特异性免疫应答。,（二）超敏反应,第二节免疫毒性作用及其机制,2.超敏反应的特点：（1）、和型超敏反应由抗体介导，发生较快，数分钟到数小时即可产生反应；（2）补体参与、型超敏反应，但必须依赖补体才能致病的只有型超敏反应；（3）同一变应原在不同个体或同一个体可引起不同类型的超敏反应；（4）在同一个体可能同时存在两种或两种以上的超敏反应；（5）有时同一疾病也可由不同类型的超敏反应引起；（6）型超敏反应是由致敏T淋巴细胞介导的，一般在二次抗原注入后2448小时反应达高峰，称迟发型超敏反应。,（二）超敏反应,第二节免疫毒性作用及其机制,（三）自身免疫,第二节免疫毒性作用及其机制,外源化学物引起自身免疫的机制尚不清楚，可能的机制有：1.外源化学物可引发机体针对自身抗原发生抗体进行免疫应答；2.外源化学物引发机体产生针对自身抗原的自身应答性T细胞进行免疫应答；3.外源化学物可以造成自身隐蔽抗原的暴露或释放、改变自身抗原或形成新的自身抗原，从而引起自身免疫；4.某些药物改变血细胞或其他组织细胞的抗原性，这种改变了的抗原刺激机体产生自身抗体；5.外源化学物还可以影响正常的免疫调节功能，引起自身免疫。,1.免疫缺陷（immunodeficiency,ID）是指先天性或继发性免疫系统功能不全的疾病。2.免疫出生缺陷（birthimmunodeficiency）婴儿在出生前已形成或存在免疫系统功能不全。3.免疫出生缺陷与免疫缺陷相关的主要临床特征（1）高度可疑：反复感染；慢性感性；偶见的传染因子等。（2）中度可疑：皮疹；慢性腹泻；严重发育不良；反复性脓肿等。（3）特殊的免疫缺陷症状：共济失调；毛细血管扩张；短肢侏儒；软骨、毛发发育不全；特发性内分泌病等。,（四）免疫缺陷,第二节免疫毒性作用及其机制,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,1.由于免疫系统组成、结构、功能及其功能调节的高度复杂性，以及外源化学物免疫毒作用靶器官、靶细胞、靶分子的广泛多样性，目前认为仅依据一种免疫毒理试验方法确定和评价外源化学物的免疫毒性作用尚十分困难，需要制订一整套的程序，通过一系列试验组合来加以试验。,一、外源因素免疫毒性作用的检测方案,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,2.美国NTP推荐的啮齿类动物（多用雌性小鼠）免疫毒性检测方案,一、外源因素免疫毒性作用的检测方案,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,注：A此实验方案是利用雌性小鼠建立的，但已成功应用于大鼠。B检测某种化学物质的免疫毒性时可选择23种宿主抵抗力模型,表美国NTP推荐的小鼠免疫毒性检测方案（USNTP,1988）,3.WHO推荐的人群免疫毒性检测方案,一、外源因素免疫毒性作用的检测方案,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,表WHO推荐的人群免疫毒性检测方案（WHO，1992）,1.免疫病理学检查2.免疫功能检查（1）固有性免疫应答评价：NK细胞活性和巨噬细胞功能。（2）适应性或获得性免疫应答评价：体液免疫功能和细胞免疫功能。3.免疫细胞因子的检测4.超敏反应和自身免疫反应的检测5.其他检测方法的应用,二、外源因素免疫毒性作用的检测,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,1.组合检测方法、制订检测程序已成为化学物免疫毒性作用检测的发展趋势。2.由于免疫系统的复杂性，参与免疫调节的器官、组织、细胞或分子不是单一的，因此要确定一个化学物是否对免疫系统结构和功能有影响，通常需要进行一组试验。3.目前采用的组合试验方法，即便可以弥补单项试验的缺陷，增加试验的敏感性，但仍存在一些问题。4.动物试验结果外推到人的问题仍是十分明显。5.免疫功能的变化与健康的关系的认识仍有待深入。,三、外源因素免疫毒性作用评价,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,6.免疫功能检测与评价指标的选择，应考虑其科学性与实用性。7.外源化学物的免疫毒性作用常呈“双向性”特点，即在较低剂量时常呈现一定的轻微免疫“兴奋”效应，而在较大剂量时则呈现免疫抑制作用。8.遗传因素对机体免疫系统及其功能的影响大为明显，这种影响同样表现在物种品系之间的差异和同物种的个体差异之中。9.随着分子免疫学研究技术与方法的不断发展，分子生物学方法在免疫毒理学研究中的应用正日益广泛和深入。,三、外源因素免疫毒性作用评价,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,10.当免疫毒性试验结果具有统计学意义，在判定免疫反应是否具有生物学意义和临床意义时，需要综合考虑的因素如下：（1）是否具有剂量-反应关系；（2）试验中出现的异常指标变化是否导致普遍的生物学的异常效应；（3）到底是功能变化所致的效应，还是仅为某个检测终点的效应；（4）出现的效应是否具有可逆性；（5）暴露剂量和时间是否充分；（6）可能的靶器官和作用机制；（7）发生异常变化的动物总数和终点数量。,三、外源因素免疫毒性作用评价,第三节免疫毒性作用试验方法与评价,小结,免疫毒理学（immunotoxicology）是研究外源性化学、物理、生物因素等对机体免疫系统的损害作用与机制、安全性评价、危险度评定与管理的一门毒理学分支学科。机体免疫系统由免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子所组成，他们都可能成为免疫毒作用的靶。外源因素诱发的免疫毒性作用主要包括：免疫抑制、超敏反应、自身免疫反应、免疫缺陷。由于免疫系统的复杂性，仅依据一种免疫毒理试验方法去确定和评价外源化学物的免疫毒性作用尚十分困难，需要制订一整套的程序，通过一系列试验组合来加以实现，目前评价方案：国际上主要有美国NTP推荐的啮齿类动物（多用雌性小鼠）免疫毒性检测方案；WHO推荐的人群免疫毒性检测方案；美国FDA/CDER的新药免疫毒理学评价规范；ICH推荐的人类药物的免疫毒性研究方案（ICHS8）等。国内主要有中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究的技术指导原则（【Z】GPT5-1）、化学品免疫毒性试验方法（GB/T27817-2011）等。外源因素免疫毒性作用的检测方法主要包括免疫病理学检查、免疫功能检测、免疫细胞因子的检测、超敏反应和自身免疫反应检测等；新方法包