教学资料抗心律失常药

抗心律失常药(AntiarrhythmicDrugs)赣南医学院药理教研室连其深(2)(3),一、心脏的电生理学基础(一).心肌细胞的跨膜电位(4)(5)(6)(F7)(F8)(二).自律性与快、慢反应电活动(9)(10)(11)(12)(F13)(F14)(F15)(F16)(三).膜兴奋性与不应期(17)(18)(F19)(四).传导性与膜反应性、传导速度(20)(21)(F22)(F19)二、心律失常的发生机制(23)(24)(25)(26)(27)(28)(29)(F30)(F31)(F32)(F33)三、抗心律失常药的分类和基本作用机制(34)(35)(36)(37)(38)(39)四、常用抗心律失常药(40)(42)(44)(45)(48)(49)(F50)(51)(52)(53)(55)(56)(61)(62)(64)(F65)(F13)(66)(71),back,back,心脏的电生理学基础一、心肌细胞的跨膜电位指心肌细胞膜内外两侧的电位差，包括静息状态下的静息电位和兴奋时的动作电位。1、静息膜电位：细胞未受刺激时存在于细胞膜内外两侧的电位差。系静息时细胞内高浓度的K+单独向膜外扩散，从而形成膜内电位为负、膜外电位为正的极化状态(Ik1钾电流维持4相静息电位于钾平衡电位水平)。心房肌、心室肌和浦氏纤维的静息膜电位在-80-90mv，窦房结、房室结在-60-70mv。back,2、动作电位：0相(除极期)：快钠通道开放(INa)1相(快速复极初期)：K+短暂外流（ITO1、ITO2）2相(缓慢复极期、平台期)：ST段慢钙通道(ICa-L、ICa-T）开放3相(快速复极末期)：T波K+迅速外流（Ikr、Iks、IKur）4相(静息期Ik1、If、舒张期If、ICa-L、ICa-T)：Na+K+ATP酶Back,锋电位QRS波,03相为动作电位时程:QT间期（APD，ActionPotentialDuration）:代表膜电位的恢复时间，反映膜的复极化速度，与3相K+外流有关。Back,back,back,二、自律性与快反应、慢反应电活动自律性形成的基础：舒张期自动去极化。1、快反应自律细胞：Back房间束、结间束、房室束和浦氏纤维(1).快反应自律细胞自律性：延迟整流钾电流(Ik)逐渐减小使4相K+外流，起搏电流(If)激活使4相Na+入流，4相坡度变陡(斜率增大),当舒张电位上移至阈电位(-70mv)时,快钠通道开放而启动0相。a.交感神经兴奋或拟交感药:舒张期K+外流b.乌头碱：加快Na+内流,c.低血钾：膜对K+的通透性，K+外流d.强心甙中毒：抑制Na+-K+-ATP酶，心肌细胞内缺钾，K+外流(2).快反应自律细胞自律性：back4相Na+内流，K+外流，降低4相斜率。a.钠通道阻滞剂:Na+内流b.受体阻断剂:K+外流c.促进钾外流药:K+外流(3).快反应自律细胞和心脏工作肌细胞的膜电位大(负值较大，-80-90mv)，去极化由快钠通道开放而启动，因此除极速率快，传导速度也快，呈快反应电活动。,2、慢反应自律细胞：窦房结、房室结。(1).自律性：back延迟整流钾电流(Ik)逐渐减小使4相K+外流；起搏电流(If)激活，膜除极至-50mv时，T-型钙电流ICa(T)激活，至舒张期末期时L-型钙电流ICa(L)激活均使4相Ca2+入流，4相坡度变陡(斜率增大)，当舒张电位上移至阈电位(-40mv)时，慢钙通道开放而启动0相去极化。a.交感神经兴奋或拟交感药：K+外流，Ca2+入流b.高血钙:Ca2+入流,慢反应自律细胞的膜电位小（负值较小，约-60-70mv），去极化由慢钙通道开放而启动，因此0相除极速度慢，传导速度也慢，呈慢反应电活动，1相和2相之间无明显界限。Back(2).自律性：a.钙拮抗药：Ca2+入流b.受体阻断剂：Ca2+入流，K+外流3、心肌有病变时（如心肌梗塞、缺血、缺氧），可使膜部分去极化而使膜电位变小，当膜电位-60mv或更小时，快钠通道失活，慢钙通道激活，而使快反应细胞表现出慢反应电活动，故传导速度慢，易发生传导阻滞和折返，形成异位节律。,back,(Ik),Na+内流（If）,If：起搏电流(激活)Ik：延迟整流钾电流(逐渐减小),back,back,浦氏纤维的快反应与慢反应电活动A:快反应B:慢反应,快,慢,A,B,ms,ms,ms,mv,mv,back,三、膜兴奋性与不应期back1、绝对不应期：0相3相复极达-55mv，膜不能去极化。2、有效不应期(ERP)：从动作电位0相到细胞接受剌激能够再一次产生可扩布动作电位的时间。即0相3相复极达-60mv这段时间。(-55mv-60mv时强刺激可使膜局部去极化)。它反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间，即表示兴奋性的恢复时间，反映膜的去极化能力，与快钠通道有关。,过了ERP，强刺激可产生扩布性动作电位，即引起期前收缩（过早搏动）。延长ERP，就可减少早搏的发生机会，而ERP的长短又与APD有关。(1)、钠通道阻断剂(如奎尼丁)延长ERP，又轻度抑制K+外流而延长APD，为绝对延长ERP。(2)、抑制钾通道，延长APD的药物(胺碘酮)，明显延长ERP。(3)、显著促进3相K+外流的钠通道阻断剂(利多卡因、苯妥英钠)，缩短APD和ERP，但缩短APD更多，因而相对延长ERP（ERP/APD的比值增大）。Back,back,四、传导性与膜反应性、传导速度膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。一般膜电位大，0相上升快，振幅大，传导速度就快；反之，则传导减慢。Back1、心肌有病变时，由于膜电位小，快反应细胞表现出慢反应电活动，因此0相上升速率小，传导速度慢，易发生传导阻滞。,2、期前收缩是发生在3相中膜电位尚未充分复原时，其传导速度慢。Back3、钠通道阻滞剂：如奎尼丁、普鲁卡因胺抑制0相快钠内流，0相上升速率，振幅，从而减慢传导速度。4、促进K+外流作用的药物：如苯妥英钠增大膜电位而改善传导。,back,心律失常的发生机制一、冲动形成障碍：1自律性增高：back(1).快反应自律细胞自律性：延迟整流钾电流(Ik)逐渐减小使4相K+外流，起搏电流(If)激活使4相Na+入流，4相坡度变陡(斜率增大),当舒张电位上移至阈电位(-70mv)时,快钠通道开放而启动0相去极化。a.乌头碱：加快Na+内流,b.交感神经兴奋或拟交感药：抑制舒张期K+外流c.低血钾：膜对K+的通透性，K+外流d.强心甙中毒：抑制Na+-K+-ATP酶，心肌细胞内缺钾，K+外流(2).慢反应自律细胞自律性：延迟整流钾电流(Ik)逐渐减小使4相K+外流；起搏电流(If)激活，膜除极至-50mv时，T-型钙电流ICa(T)激活，至舒张期末期时L-型钙电流ICa(L)激活均使4相Ca2+入流，4相坡度变陡(斜率增大)，当舒张电位上移至阈电位(-40mv)时，慢钙通道开放而启动,0相去极化。a.交感神经兴奋或拟交感药：抑制K+外流，促进Ca2+入流b.高血钙:Ca2+入流(3).当心肌有病变时（如心肌梗塞、缺血、缺氧），可使膜部分去极化而使膜电位变小，当自律和非自律细胞膜电位-60mv或更小时，快钠通道失活，慢钙通道激活，而使快反应细胞表现出慢反应电活动，就引起4相自发除极而发放冲动，从而形成异位节律。,2.后除极(afterdepolarization)：back指在一个动作电位中继0相除极后的复极期内发生一个提前的除极。其特点是频率较快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，当振荡性电位上移达阈电位时则引起触发活动(triggeredactivity)，发生心律失常。(1).早后除极(EAD)：发生在复极早期的2或3相中，主要由Ca2+内流增多所致，还与K+外流减少有关。APD过度延长时易发生(奎尼丁中毒、胞外低钾等)，以尖端扭转型室性心动过速(Tdp)常见。,(2).迟后除极(DAD)：发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+超载诱发4相Na+短暂内流所致。强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙时易发生。back二、冲动传导障碍1.单纯性传导障碍：包括传导减慢，传导阻滞，单向传导阻滞等。2.折返(reentry)：指一次冲动下传后，又可经环行通路折回原处再次兴奋原已兴奋过的心肌而反复运行的现象。,(1).产生折返的条件：back解剖性环行通路(基本条件)功能性环行通路(2).折返导致快速型心律失常：三、基因缺陷：Q-T间期延长综合症是基因突变导致心肌钠通道、Ikr钾通道、Iks钾通道功能异常，表现为Q-T间期延长，出现尖端扭转型室性心动过速(Tdp)、晕厥及猝死。四、离子靶点假说：心肌细胞膜存在多种离子通道，当某种通,道的功能或表达异常时,通道间平衡被打破而致心肌离子通道病(ionchannelopathies)，出现心律失常。本书主编杨宝峰教授主持的课题组，首次发现人类心脏存在乙酰胆碱受体M3亚型，在国际上首次发现心脏中存在M3受体耦联的钾电流，它是心肌细胞膜存在的一种新的延迟整流钾电流，并将其命名为IkM3。此项成果获得了教育部2003年度自然科学奖一等奖。back,back,（奎尼丁中毒、胞外低钾）,（强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙）,Back,Back,back,抗心律失常药的分类(一)、类钠通道阻滞药1.A类：适度阻滞钠通道，轻度抑制K+外流而延长复极，为复极延长型钠通道阻滞药。奎尼丁、普鲁卡因胺2.B类：轻度阻滞钠通道，明显促进复极3相K+外流而加速复极，为复极缩短型钠通道阻滞药。利多卡因、苯妥英钠back,3.C类：明显阻滞钠通道，对复极过程影响小，为复极不变型钠通道阻滞药。普罗帕酮(心律平)(二)、类：肾上腺素受体阻断药。普萘洛尔(心得安)(三)、类：延长动作电位时程药。胺碘酮(四)、类：钙通道阻滞药。维拉帕米(异搏定)(五)、其它类：腺苷Back,抗心律失常药的基本作用机制(一)、降低自律性：1.降低动作电位4相斜率：类药2.提高阈电位：类、类药3.增大最大舒张电位使其远离阈电位：腺苷、IB类药4.延长APD而延长心动周期：IA类、类药back,(二)、减少后除极：1.早后除极：与Ca2+内流增多有关，因此类药对之有效；还与K+外流减少有关，因此促进3相K+外流而加速复极、缩短APD的IB类药对之有效。2.迟后除极：与细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流有关，因此钠通道或钙通道阻滞药（如奎尼丁或维拉帕米）对之有效。,(三)、消除折返：1.改变传导性：(1).降低膜反应性而减慢传导，使单向传导阻滞变为成双向传导阻滞，取消折返：IA类、类、类药(2).增强膜反应性而加快传导，除消单向传导阻滞，取消折返：IB类药,2.延长ERP：(1).延长快反应细胞的ERP：a.延长APD、ERP，但延长ERP更为显著，为绝对延长ERP：IA类药b.缩短APD、ERP，但缩短APD更为显著，为相对延长ERP：IB类药c.选择性延长APD而延长ERP：类药(2).延长慢反应细胞的ERP：类药Back,常用抗心律失常药一、类钠通道阻滞药（一）、A类奎尼丁（quinidine）1、强大抑制心脏四性：(1).直接作用：适度阻滞钠通道：降低浦肯野纤维的自律性；降低0相上升最大速率和膜应性，因而减慢传导速度，使单向传导阻滞变为双向阻滞，取消折返；延长ERP。轻度抑制K+外流：延长复极，APD延长,为绝对延长ERP。较高浓度则抑制Ca2+内流而抑制心肌收缩力。back,(2).间接作用：阻断肾上腺素受体及M受体，血管舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经，增加心率并加快房室传导。2、是广谱抗心律失常药，但副作用多，安全范围小，限制其广泛应用：(1).心房纤颤及心房扑动：目前多采用电转律术，奎尼丁仍有应用价值，用于复律后防止复发(维持窦性节律)。如用于转复治疗，应先给予钙通道阻滞药或肾上腺素受体阻断药或强心苷以减慢房室传导，降低心室率。否则可引起心室率加快。,因奎尼丁可使房性冲动减少而加强，反而容易通过房室结而下传至心室，加上其间接作用而导致心动过速。(2).还用于预激综合征、治疗频发性室上性和室性早搏。back3、奎尼丁晕厥或猝死：发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，心电图表现为尖端扭转型室性心动过速（Tdp),可发展为心室颤动或心脏停搏而死亡。这是一种早后除极，可能与APD过度延长及复极的不均一有关。,奎尼丁晕厥或猝死的防治措施：(1).应住院治疗，用药期间用心电图监视病情，发作前心电图常显示Q-T间期延长、T波改变及高大之U波；Q-T间期超过50%则须减量、QRS波加宽25%(0.14秒）应停药。(2).发作时宜立即进行人工呼吸，胸外心脏挤压，用药无效而持续发作者，可心房或心室起搏，或用电复律治疗。(3).药物抢救主要采取加快心肌复极化的办法,如静滴异丙肾上腺素或注射阿托品，使心率加快110次/分；静滴氯化钾及补镁,使复极趋于一致。,普鲁卡因胺（procainamide）1、对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱，但不阻断受体、M受体。2、主用于室性心律失常，如室性早搏、阵发性室性心动过速；静脉注射或静滴可抢救危急病例，如治疗急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常效果不亚于利多卡因，但不作首选药。3、长期口服不良反应多，现已少用；用药数月或一年，有40%患者出现系统性红斑狼疮综合征，肝中慢乙酰化者容易发生。注射给药时应连续监测血压及心电图变化。,(二)B类利多卡因（lidocaine）1、药理作用特点：（1）轻度抑制Na+内流，明显促进3相K+外流。仅作用于希-浦系统，对其他部位心组织及植物神经并无作用。（2）在极低浓度时能降低浦氏纤维4相除极速率，提高阈电位，增大最大舒张电位使其远离阈电位，降低自律性。（3）治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，但在异常情况下，可：,a.减慢传导：细胞外高K+或本药大量高浓度时。如急性心肌梗塞，心肌缺血部位血液偏酸性细胞外K+膜电位传导。本药对去极化组织(心肌缺血部位)的钠通道(处于失活态)阻滞作用强，即抑制Na+内流0相上升速率传导单向阻滞变为双向阻滞而消除折返的作用强。b.加快传导：血K+降低或部分牵张除极者，因明显促进相K+外流使浦氏纤维超极化而加快传导。,().相对延长ERP：明显促进相K+外流而缩短浦肯野纤维及心室肌的APD，ERP也相应缩短，但APD缩短更为明显，故为相对延长ERP。、为窄谱抗心律失常药，是抢救危急病例各种室性心律失常的速效、高效而安全的首选药；用法：静注静滴。,苯妥英钠（phenytoinsodium）、作用与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统。2、常用于强心苷中毒所致的各种室性心律失常及伴有房室传导阻滞的室上性心动过速。Backa.与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的自律性、迟后除极，从而治疗强心苷中毒所致的过速型心律失常。,b.明显促进K+外流膜电位膜反应性传导，从而改善被强心苷抑制的房室传导，治疗强心苷中毒所致的过缓型心律失常。Back、对其它室性心律失常的疗效不如利多卡因，故仍以利多卡因为首选。美西律（慢心律，mexiletine）作用与利多卡因相似，但可口服，常用作利多卡因治疗后的维持用药及顽固性室性心律失常的治疗。,Na+-K+-ATP酶严重抑制,膜电位,接近阈电位,自律性,心肌细胞内K+,强心苷中毒,-60mv时,快反应细胞,慢反应电活动,0相上升最大速率,传导,过缓型心律失常,心肌细胞内Ca2+,迟后除极,触发活动,过速型心律失常,强心苷中毒所致心律失常示意图,膜电位,back,（三）C类这类药致心律失常发生率较高，可增高病死率，应予注意。如用于心肌梗塞恢复期有症状的频发性室性早搏者，其总病死率比安慰剂组高2.3倍，且更易诱发致死性心律失常、心衰和使病情恶化（因明显阻滞钠通道，抑制传导作用强大，易引起折返而致心律失常）。,普罗帕酮(心律平，propafenone)1、降低心房、心室及浦氏纤维的自律性，明显减慢传导速度，延长ERP，对复极过程的影响弱于奎尼丁。还有弱的受体阻断及钙通道阻滞作用。2、适用于室上性及室性早搏，室上性及室性心动过速，预激综合征合伴发心房颤动或室性心动过速者。3、易致心律失常，常见房室传导阻滞、加重心衰。心电图QRS波加宽20%以上或Q-T间期明显延长者，应减量或停药。back4、一般不宜与其它抗心律失常药合用。,二、类肾上腺素受体阻断药普萘洛尔（心得安，propranolol)1、主要通过非选择性阻断受体而发挥作用：降低窦房结、心房及浦氏纤维的自律性，此作用在运动及情绪激动时尤为明显。也能降低儿茶酚胺所致的迟后除极而防止触发活动。减慢房室传导，延长房室结ERP。,2、主用于室上性心律失常：窦性心动过速的首选药，心房颤动、扑动可控制心室率但不能转复，阵发性室上性心动过速有效，还用于预激综合征。室性心律失常一般疗效差，但对交感神经兴奋诱发的室性心律失常有效。3、低血压、心动过缓、病窦综合症、房室传导阻滞、心力衰竭、支气管哮喘患者禁用。高脂血症、糖尿病患者慎用。4、突然停药可致反跳，故应逐渐减量停药。,艾司洛尔（esmolol）1、为超短效选择性1受体阻断药,作用迅速而短暂（T1/2为9min,iv后数秒显效，5min达高峰，20min失效），作用强度仅为普萘洛尔的1/40。2、主要抑制窦房结、房室结的自律性和传导性，并能提高缺血心肌的致颤阈。back3、主用于室上性心律失常的紧急状态，可减慢心房颤动、心房扑动的心室率但不能转复；还用于高血压急症和急性心肌梗死。,三、类延长动作电位时程药胺碘酮（amiodarone）1、阻断钾通道，显著延长APD、ERP，延长APD的作用不依赖于心率的减慢，即无翻转使用依赖性；降低窦房结和浦氏纤维的自律性（阻滞钠、钙通道及拮抗受体）；减慢浦氏纤维和房室结的传导速度（阻滞钠、钙通道）；还阻断T3、与心内甲状腺素受体的结合，这与其抗心律失常作用也有一定关系。,、为广谱抗心律失常药，用于各种室上性和室性心律失常：（1）心房颤动、心房扑动可恢复及维持窦性节律，阵发性室上性心动过速有效。（2）对危及生命的室性心动过速及心室颤动，静脉给药有良效。（3）对预激综合征合并心房颤动或室性心动过速者，效果更好。,3、不良反应：静脉注射可致心律失常(窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长)或加重心功能不全；长期口服蓄积作用明显，因微结晶沉淀可致：（1）角膜可有黄色微粒沉着，一般并不影响视力,停药后可自行恢复；偶见视力降低。（2）甲状腺功能亢进或低下(分子中含2个碘原子)及影响肝功能，引起肝炎、肝坏死。（3）胃肠道反应有食欲减退，恶心、呕吐、便秘。,（4）震颤、皮肤对光敏感(局部呈灰蓝色)及面部色素沉着。（5）最为严重的是引起间质性肺炎，形成肺纤维化(有致死报道)。4、不宜长期治疗，一般不宜与其它类抗心律失常药合用(可能互相增强作用，引起窦性心动过缓，甚至停搏)。,索他洛尔（sotaolol）1、非选择性强效阻断受体，降低窦房结、心房及浦氏纤维的自律性，减慢房室传导，延长房室结ERP。2、选择性阻断Ikr（快速激活延迟整流钾电流）钾通道，显著延长心房、心室及浦氏纤维的APD、ERP。治疗量时可见心电图Q-T间期延长。3、为广谱抗心律失常药：用于各种严重室性心律失常，心房颤动、心房扑动(可恢复及维持窦律)、阵发性室上性心动过速。,4、无肝脏首过效应，主要以原形经肾排泄，生物利用度达90%100%。5、过量可致过度延长APD，Q-T间期明显延长，导致Tdp.故应重视心电图监护，并避免与排钾利尿药合用，以防低血压。back,四、类钙通道阻滞药维拉帕米(异搏定，verapamil)1、阻断慢反应自律细胞窦房结、房室结的钙通道，Ca2+内流，从而自律性、传导速度、ERP。降低缺血时心房、心室和浦氏纤维的异常自律性。2、阵发性室上性心动过速的首选药；心房颤动或扑动可控制心室率但不能转复。对室性心律失常几乎无效(急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早搏有效)；预激综合征患者忌用(因不影响其房室旁路传导)。,3、一般不与受体阻断药合用。应控制iv速度，禁用于低血压、心动过缓、病窦综合症、度以上房室传导阻滞、心力衰竭患者。,五、其他类腺苷（adenosine）1、属内源性腺嘌呤核苷酸，作用于抑制性G蛋白(Gi)偶联的腺苷受体，激活KAch钾通道K+外流细胞膜超极化心房、窦房结及房室结的自律性；抑制ICa(L)Ca2+内流房室结ERP。back2、主用于快速终止阵发性室上性心动过速，预激综合征并发阵发性室上性心动过速者。3、作用快而短，应于数秒内快速iv(因在体内被腺苷脱氨酶快速代谢为肌苷而失活)。4、支气管哮喘、阻塞性肺部疾病、病态窦房结综合征、房室传导阻滞禁用。,激活,抑制,受体-腺苷酸环化酶,激活,受体-磷脂酶C,细胞膜,细胞内,NA(),DA(D1),NA(2),Ach(M2),DA(D2),NA(1),Gs,Gi,AC,PLC,ATPcAMP5AMP,PIP2DAGI