抗菌药物合理应用的必要性

国家指导原则颁布意义,我国首次颁布的关于合理应用抗菌药物的指导性文件对指导我国临床抗菌药物的合理应用将产生深远的影响：规范医疗机构的用药行为提高抗菌药物的治疗效果降低不良反应减缓细菌耐药性的产生提高医疗质量和医疗安全,第一部分：抗菌药物临床应用的基本原则抗菌药物治疗性应用的基本原则抗菌药物预防性应用的基本原则抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则第二部分：抗菌药物临床应用中的管理第三部分：各类抗菌药物的适应证和注意事项第四部分：各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗,指导原则内容,抗菌药物使用现状细菌耐药现状目前抗菌药物历史回顾抗菌药物使用原则经验治疗及目标治疗抗菌药物预防性应用抗菌药物PK/PD运用,我国抗菌药物应用现状,1.抗菌药物应用指征太松2.过度应用为主要倾向重复使用过大剂量使用过长时间使用过多联合使用3对抗菌药物了解不足抗菌活性抗菌谱药代药效特征毒副反应4.利益驱使5.抗生素自由购买6.人用抗生素的广泛使用,住院患者的抗菌药物使用率60%-90%广谱抗生素和联合用药58%住院药费占总额比例50%我国ADR死亡率20万人/年其中40%抗菌药物我国3万儿童/年药物性耳聋其中95%氨基糖苷类,指导原则出台前临床抗菌药物状况调查,国内临床各类抗感染药物应用比例,抗菌药物比例(%)-内酰胺类50.9头孢菌素类31.9青霉素类19.0喹诺酮类19.6氨基糖甙类8.4大环内脂类4.0其他17.1,调查范围患者使用频率占药品总经费比例（%）（%）WHO20301530国内50802545,医院内抗感染药物使用频率及经费比,销售额前10位药物WHO：降脂类等药物。没有抗感染药物。国内：有4种抗生素（多为头孢类）排名第1、2、4、5位,新型碳青霉烯类抗生素,国内已经上市的品种有亚胺培南，美洛培南，帕尼培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。开发上市时间及开发公司1亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能）是美国默沙东公司在1979年研制成功。2帕尼培南倍他米隆（克倍宁）是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市。2002年在中国上市。3美罗培南是由日本住友制药公司与英国I-CI制药公司开发，1994年在意大利上市。1999年进入我国市场，是国家医保乙类用药。4厄他培南是美国默沙东公司开发的新型长效注射用培南类，商品名：怡万之。2005年进入我国市场。5比阿培南是由Wyeth-lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素，于2002年11月在日本上市。2008年先声药业在中国首家上市，商品名：安信，是国家医保乙类用药。,抗结核药物的历史与现状全球已有近20亿人口受结核菌的感染,有2000万结核病人,每年新发生的结核病病人数为8001000万人，每年有近200万因感染结核死亡。抗结核药物异烟肼1952年问世。结核治疗步入跨越式的历史舞台。2004年美国强生公司研究人员发明了一种新型强力抗菌药，它对具有抗药性的结核菌株十分有效，并可能将结核治疗时间缩短一半，有望成为40年来发明的第一种抗结核新药。研究人员在10日出版的新一期美国科学杂志上报告说，这种新药名为207910，属于一类称为二芳基喹啉的化合物。目前抗结核新药SQ109、PA-824、OPC-67683与R207910,美国避免抗菌药物耐药的一些措施,1.FDA（美国食品药物管理局）抗微生物药耐药特别工作组1999年，在美国卫生和人类服务部（HHS）的牵头下，由10个联邦局和部组成了一个处理抗微生物药耐药的特别工作组。由美国疾病控制中心、FDA和国立卫生研究生研究所共同主持。该工作组认为，美国有责任并有潜力从以下4个方面改进公共卫生：（1）迅速而有效地应对来自耐药的威胁；（2）简化并鼓励开发及妥善使用有助于问题解决的产品；（3）帮助提高消费者和卫生工作者可获得的、有关抗生素耐药和妥当使用原则等信息的质与量，方便产品的安全有效使用，并延长产品的寿命；（4）重视并协调FDA解决抗生素耐药所需要的科学研究。,美国避免抗菌药物耐药的一些措施,2.维持抗菌药物的有用性抗菌药物治疗细菌感染有效，但对病毒感染无效。美国存在着用抗菌药物治疗病毒感染的问题，如感冒、流感、喉痛、咳嗽、支气管炎、上呼吸道感染多半是病毒感染，但临床使用抗菌药物的处方不少。据美国CDC的估计，如果这类病不用抗菌药物，美国门诊抗菌药物处方能减低30%，而对病人的健康没有影响。问题的解决不仅是医生和科学家们的事，也是公众的事。使他们懂得感冒、流感、喉痛、支气管炎等多半是病毒感染这有助于问题的解决。这类病使用抗菌药物治疗不仅无效，而且使抗菌药物耐药的产生机会增加。,美国避免抗菌药物耐药的一些措施,工作组还制订了一份行动计划于2001年公布计划，名位防止微生物药耐药公共卫生行动计划。此计划的成功将取决于许多实体的合作，例如：州和地方的各个卫生局、各个大学、专业学会、制药公司、卫生保健人员、农业生产厂、和公共的合作。为此FDA和美国疾病控制中心发起了遏制抗菌药物耐药的运动，对象是保健从业者和公众。FDA的疾病评价和研究中心也开展过全国性运动，向卫生保健人员强调慎用抗菌药物，并为他们提供发给病人的小册子。FDA也公布了药品说明书管理规定，要求在抗菌药物说明书上，用明确的语言鼓励医生，只有在真正需要时才开抗菌药物处方。,抗菌药物的合理应用,一、抗菌药物应用的指征及科学选用二、尽早查明感染病原，针对性用药三、制定合理、科学的给药方案四、抗菌药物的个性化给药原则五、医疗机构对抗菌药物临床应用的管理,一、抗菌药物应用的指征及科学选用,1治疗性用药指征(1)根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果初步诊断为细菌性感染者(2)经病原检查确诊为细菌性感染者(3)由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等其它病原微生物所致的感染,2预防性用药指征-1,内科、儿科领域：1预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染*预防新生儿眼炎,1%AgNO3滴眼液*进入非洲疫区,注射防疟疫苗2预防在一段时间内发生的感染*预防脑膜炎球菌所致的流脑,SD,RFP*防止A组溶血性链球菌感染所致的风湿热复发,PG,不宜常规预防应用抗菌药物的情况，包括普通感冒等病毒性感染、昏迷、休克、穿刺等,预防性用药指征-2,外科领域：手术类型抗菌药物是否使用抗菌药物的选择给药方法,手术类型与抗菌药物是否使用,抗菌药物的选择：依预防目的而定1预防术后切口感染头、颈、四肢手术，金黄色葡萄球菌“头孢唑啉或头孢拉啶等一代头孢”“苯唑西林”等广谱青霉素肠、腹、盆腔手术，肠道杆菌、厌氧类杆菌“头孢呋辛或头孢曲松等二、三代头孢”,2预防手术部位感染或全身性感染,依据手术野可能污染的菌种：结肠或直肠手术，大肠埃希菌和脆弱拟杆菌“二代三代头孢+甲硝唑”“哌拉西林”“新霉素+红霉素（甲硝唑）”肠道准备肝、胆手术“头孢哌酮或头孢曲松”（对-内酰胺类过敏病人用“克林霉素”）,用药要求：,1广谱有效（杀菌-非抑菌）2安全（氨基糖苷类、超广谱类慎用）3价格相对较低（万古霉素-MRSA）,给药方法：1起始：术前0.52小时内或麻醉开始时（下消化道手术特例）2剂量：手术时间较短(1500ml，术中给予第2剂（t1/2短）。宜选择长t1/2药品。3途径：ivd，20-30min，起效-开始手术,4有效覆盖时间：至手术结束后4hr总的预防用药时间不超过24hr，个别情况可延长至48hr以上：心胸外科72hrASHP污染手术可依据患者情况酌量延长5转换：手术前已形成感染者-治疗性应用,感染发生率,感染发生时间,未用抗生素,抗生素预防,图抗生素预防感染发生率和感染时间的影响,一种抗生素预防策略应该能降低感染的发生率,推迟感染并发症的出现,但很少能完全防止感染的发生LindseyR.Baden,M.DNEnglJMed2005,353:1052-1054,二、尽早查明感染病原，针对性用药,合理用药关键所在：“尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物”要求“有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可根据病情需要开展药敏工作”。,经验用药问题：“可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等来推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后对疗效不佳的患者调整给药方案”。实际情况：目前医疗实践中80%以上，依靠经验用药。,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括：抗菌药物的选用品种给药剂量给药次数给药途径用药疗程联合用药,三、制定合理、科学的给药方案,给药剂量1治疗重症感染剂量宜较大(剂量高限)如败血症、感染性心内膜炎等和抗菌药物不易达到的部位感染（如CNS）2治疗单纯性下尿路感染较小剂量(剂量低限)由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度,给药次数根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,临床药理学PK/PD理论,抗菌药物的PK/PD分类,给药途径1轻症感染po2重症感染、全身性感染iv+po(序贯疗法)3避免局部应用抗菌药物易引起过敏反应或导致耐药菌产生。,用药疗程1一般用至体温正常、症状消退后7296小时2严重感染：败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,联合用药仅在下列情况：1.原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。联合用药通常采用2种药物联合,特殊生理状况：老年人新生儿、儿童孕妇和授乳妇特殊病理状况：肝功能减退肾功能减退,四、抗菌药物的个性化给药原则,五、医疗机构对抗菌药物临床应用的管理,国家指导原则要求：各医疗机构制定抗菌药物临床应用实施细则建立健全本机构促进、指导、监督抗菌药物临床合理应用的管理制度，并将抗菌药物合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系我省管理规范进一步明确：组织设置职责与任务管理办法管理要求,非限制使用：经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低轻度与局部感染限制使用：这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性严重感染、免疫功能低下者合并感染。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。,分级管理原则,抗感染疗程？感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。流感嗜血杆菌1014天，肠杆菌属、不动杆菌1421天，肺孢子菌1421天，军团菌、支原体及衣原体1421天铜绿假单胞菌2128天，金葡菌2128天，其中MRSA可适当延长疗程。疗程根据不同病原菌、病情严重程度、基础疾病等因素而定。ATS：初始经验性治疗应努力将疗程从传统的14-21d缩短至7d？,治疗新方法1、序贯疗法：内酰胺类、氟喹诺酮类2、单次给药：新氟喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素3、替代疗法：（马斯平、特治星）ATS：限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。处方的多样化（包括循环用药）可以减少整体耐药率4、降阶梯法：碳青霉烯类,序贯疗法,序贯疗法目前尚无明确的定义，抗菌药物的序贯疗法通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗的方法，它是同一种药物不同剂型间的转换。序贯疗法的药效学基础内酰胺类药物：此类药物为时间依赖型，即给药期间血药浓度超过致病菌的最小抑菌浓度（MIC）时间越长，则抗菌活性越强；但当其血药浓度超过MIC一定程度后，再增加药物浓度并不能增强其抗菌活性。因此，这类药物的给药策略是尽量延长给药期间血药浓度超出致病菌MIC的时间。临床疗效确切的口服抗菌药物可达到有效的血药浓度，通常应用头孢类抗生素。氟喹诺酮类药物：此类药物的特点是抗菌谱广，抗菌活性强，有明显的生物后效应（PAE），可损伤静止期细菌，口服吸收好，生物利用度高，血浆半衰期长等。这些特点决定了应用氟喹诺酮类抗菌药物是序贯疗法的最佳选择。,降阶梯治疗（De-EscalationTherapy）对危重病人，产ESBLs菌感染，应当及时用广谱抗生素，剂量要足。即“重锤猛击”。以挽救病人的生命开始使用广谱抗生素以覆盖大多数可能致病菌；如碳青霉烯类作首选药随后针对性微生物学检查结果根据临床治疗效果调整抗生素。危及生命的重症感染；有ESBL(超广谱-内酰胺酶)感染；免疫功能不足者；已用过多种抗生素无效时。,降阶梯治疗(De-escalationTherapy),应用最广谱抗生素改善预后(降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间),随后(4872小时)根据微生物学检查注重降级治疗，减少耐药发生、提高成本效益比,2.RelloJ,PaivaJA,BaraibarJ,etal.Internationalconferenceforthedevelopmentofconsensusonthediagnosisandtreatmentofventilator-associatedpneumoniaJ.Chest,2001,120:955.,起始充分治疗(InitialAdequateTherapy),目标：提高患者的生存率，降低细菌产生耐药性,3.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.,恰当治疗(Appropriate),起始充分治疗(InitialAdequateTherapy),起始恰当治疗延误(DIAT)充分治疗(AT),不充分治疗(Inadequatetherapy)不仅包括不恰当治疗（Inappropriatetherapy，IT，定义为不能覆盖所有分离病原菌），还包括起始恰当治疗延误（DIAT）。,6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158164,DIAT:DelayedInitiationofAppropriateTherapy,粗死亡率,归因死亡率,4.NievesSopena,MiquelSabria,andtheNeunos2000StudyGroup.CHEST2005;127:213-219.,P=0.003,P=0.02,起始充分治疗能够明显降低死亡率,一项在12所西班牙医院进行的关于院内获得性肺炎的前瞻性研究显示,注：归因