自身免疫PPT课件

-,1,自身免疫和自身免疫性疾病,AutoimmunityandAutoimmuneDisease,-,2,Outline,IntroductionPathogenesisofAutoimmuneDisease(AID)MechanismofTissueDamageofAIDPrincipleofTherapyExamplesofAID,-,3,.Introduction,1.Basicconception2.Classificationofautoimmunedisease(AID)3.CommoncharacteristicsofAID,-,4,1.Basicconception,A.Autoimmunity(自身免疫),当自身耐受遭破坏,机体免疫系统对自身成分发生免疫应答,产生自身抗体或自身反应性T淋巴细胞的现象,Conception,针对自身抗原产生的抗体,称为自身抗体,能针对自身组织产生相应自身免疫应答的T细胞称为ART,Autoantibody,AutoreactiveTlymphocyte(ART),抗DNA及抗线粒体抗体,生理性自身抗体,抗甲状腺球蛋白及抗血小板抗体,正常人外周血有ART?,病理性自身抗体,能引起AID的ART称为自身攻击性T细胞,、抗独特型抗体,-逃避阴选;仅识别表达于外周组织自身抗原的ART,-,5,当自身免疫超过一定程度,自身抗体和自身反应性T淋巴细胞攻击并破坏自身组织细胞,造成自身组织器官出现病理改变和功能障碍而出现相应临床表现,此即自身免疫病,(自身免疫性疾病),B.Autoimmunedisease(AID),*自身免疫不一定是病理现象*自身免疫的产生并不意味着自身免疫病的发生,autoimmunityAID,-,6,2.ClassificationofAID,OrganspecificAIDandnon-organspecificAIDPrimaryAIDandsecondryAIDAcuteAIDandchronicAID,前者自身抗原选择性定位于特定的器官或细胞类型,病理改变常局限于特定器官,后者自身抗原多为细胞核成分或线粒体,病变可发生于多种器官及结缔组织(SLE、RA),(如桥本甲状腺炎-甲状腺球蛋白,重症肌无力-Ach受体),-,7,3.CommoncharacteristicsofAID,B.患者体内可检出高效价的自身抗体和(或)自身反应性T细胞,作用于表达相应自身抗原的组织细胞,可造成其损伤或功能障碍,C.应用患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移,而复制出相似的动物模型,A.多数AID病因不明,易发于女性,有一定遗传倾向,D.疾病常有交叉重叠性,同一患者可同时出现多种AID的特征;病情常呈反复发作和慢性迁延,-,8,.PathogenesisofAID,1.Thefactorofautoantigen2.ThefactorofICC3.Disorderofimmunoregulation4.Thefactorofbody,-,9,1.Thefactorofautoantigen,A.Releaseofcrypticalantigen(orsequesteredantigen)B.ChangeofautoantigenC.MolecularmimicryD.Determinantspreading,-,10,A.Releaseofcrypticalantigen,Mechanism,SequesteredAg(隐蔽抗原),体内某些组织器官与免疫系统在解剖位置上处于相对隔绝部位的抗原成分,称隐蔽抗原,隐蔽抗原未曾与免疫系统接触,故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态,在手术、外伤或感染等情况下,隐蔽抗原可被释放入血,从而激活相应淋巴细胞克隆,产生自身免疫和自身免疫病,眼外伤交感性眼炎;甲状腺受损自身免疫性甲状腺炎,-,11,B.Changeofautoantigen,被IS视为“非己”而产生免疫应答予以排斥,自身组织抗原性改变,生物、理化或药物等因素,self-Ag,AID,药物半抗原与组织结合,暴露出新抗原决定簇,自身结构改变或被降解,药物,LSP,自身IgG变性,抗TB药,-,12,C.Molecularmimicry,Heterophilicantigen,self-Agofhuman,microbe-Ag,HSPofmicrobe,HSPofhuman,如:溃疡性结肠炎、风湿热、急性肾小球肾炎、糖尿病,如:RA、SLE、糖尿病、慢性活动性肝炎、心肌炎,HSP(heatshockprotein),感染时抗原的分子模拟作用是诱发AID的重要原因之一,AID,相似的Ag表位,交叉抗原性,crossreaction,crossreactionAID,与人体组织起交叉反应的A群链球菌抗原,链球菌感染后产生的抗体与人体组织相应抗原发生交叉反应风湿热、急性肾小球肾炎,*病毒感染诱生的免疫应答既可清除病毒,也可与具有相似抗原决定簇的自身抗原发生交叉反应,导致慢性持续性的免疫病理过程,“hit-and-run”,柯萨基B组病毒感染后产生的抗体与人体心肌组织相应抗原发生交叉反应心肌炎,-,14,DominantdeterminantIFN-与TNF协同IDDM,A.AbnormalexpressionofMHC-molecules,-,23,APC表面B7,ICAM,LFA-3的表达增加,通过与相应受体结合,自身反应性淋巴细胞激活,为自身反应性淋巴细胞提供辅助刺激活化信号,AID,感染时炎症部位的CKs,B.Abnormalexpressionofcostimulatorymolecules(CM)insurfaceofAPC,-,24,抑制性免疫调节作用减弱,MHC-表达增加,细胞因子产生失调,AID,IFN-,TNF,IL-2sIL-2R,RA,SLE,IL-6,RA,SLE,Graves病,IDDM,Th1功能亢进（促进IDDM,MS发展）,Th2功能亢进（促进SLE发展）,独特型网络调节异常,自身反应性细胞功能亢进,C.ImbalenceofTh1andTh2cell,-,25,4.Thefactorofbody,A.Hereditaryfactors,家族性倾向与种族差异特定HLA型别与某些AID易感性相关联,B27+-强直性脊柱炎DR2+-肺出血肾炎综合征DR4+-类风湿性关节炎(RA)DR5+-桥本甲状腺炎,B.Age,sexandendocrine,特定HLA型别阳性个体,其患某些AID的危险性大于阴性个体,可能机制:某些型别的HLA分子更适合提呈特定自身抗原肽,故携带该型别者易患相应AID,26,-,26,*单卵双生儿患AID的高度一致性,SLE50%60%5%IDDM50%10%Graves病30%80%3%9%RA30%7%,单卵双生儿双卵双生儿,*不同人种AID发病率不同-黑人SLE发病率为白人的3倍,*5%12%家族数人同患AID,35,-,27,.MechanismsofTissueDamageofAID,(与、型超敏反应相似),-,28,1.Tissuedamagemediatedbyautoantibody,(型超敏反应),A.Antibodyofanti-surfaceantigenofbloodcellsdamageofbloodcells,自身免疫性溶血性贫血药物过敏性血细胞减少症,B.Antibodyofanti-surfacereceptorofcellfunctionaldisorderofcellsandtissue,甲状腺毒症(Graves病)重症肌无力(MG),C.Autoimmuneantibodyofanti-extracellularantigeninflammatorydamageoftissue,如:抗基底膜型胶原抗体肺出血肾炎综合症,-,29,抗Ach-R的自身抗体与Ach-R结合,阻断Ach与Ach受体结合重症肌无力,-,30,2.Tissuedamagemediatedbyautoantibody-antigenimmunecomplex,(型超敏反应),A.红斑性狼疮(SLE)B.类风湿关节炎(RA),-,31,A.慢性活动性肝炎B.胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)C.桥本甲状腺炎D.慢性溃疡性结肠炎,(型超敏反应),3.TissueinflammatorydamagemediatedbyautoreactiveTcell,-,32,.Principleoftherapy,1.预防/控制病原体的感染2.使用免疫抑制剂3.抗炎疗法4.细胞因子治疗5.单克隆抗体治疗6.口服自身抗原,感染AID？,环孢菌素和FK506IL-2表达受阻而抑制T细胞增殖,皮质激素、水杨酸制剂和补体拮抗剂,应用CK调节Th1和Th2平衡;IFN-治疗MS;IL-4,10/13抑EAE发展,抗TNF-单抗治RA;抗CD4和抗CD25单抗治疗IDDM、SLE和RA,口服重组胰岛素治疗糖尿病,口服型胶原治疗RA,理想方法-重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受,-,33,感染,隐蔽抗原的释放自身抗原改变分子模拟作用,免疫活性细胞方面因素,淋巴细胞的旁路活化,Th旁路活化多克隆激活,MHC-类抗原表达异常辅助刺激因子表达异常Th1、Th2细胞功能失调,自身抗原方面因素,免疫调节机制紊乱,感染AID？,遗传因素,起何作用?,-,34,.ExamplesofAID,(SLE,RA,Gravesdisease),-,35,1.系统性红斑狼疮(SLE),-一种多系统、多组织器官受累,病程迁延反复;血清中有多种自身抗体的自身免疫病,A.Etiologyandpathogenesis,HereditaryfactorSexhormoneVirus-infectionApoptosis,obviousfamilialtendencycorrelationwithHLA-DR2,DR3innatedeficiencyofC4,C2,男:女=1:510;患者均出现雌激素异常,sFasorFas,血中有高滴度副流感和麻疹病毒抗体;HSV感染高水平抗Sm抗体,26,-,36,B.Clinicalfinding,发热、关节疼痛、皮损、肾损害,C.Immunologicabnormal,Antinuclearantibody(ANA)LEcellsOthers,contentofcomplementsIL-2RIL-2andIFN-（活动期）IL-2/IL-2R(缓解期）,anti-dsDNAanti-Sm,对诊断SLE有高度特异性,(狼疮細胞/“花环状细胞簇”),诊断的重要指标,缓解和发作交替,又称狼疮因子,SLE患者血清中常见自身抗体,几乎只在SLE检出,-,38,2.类风湿性关节炎(RA),A.Etiologyandpathogenesis,-以慢性多发性关节炎为主要临床表现的全身性免疫性疾病,链从6774位氨基酸残基完全相同,它们组成与RA高度相关的8肽“共用表位”(酪-酪-谷-谷酰-精-精-丙-丙),构成引起RA的自身抗原决定簇,携带该决定簇的等位基因个体对RA易感,与关节有特异亲和性的Lyme螺旋体、HTLV-1、EB病毒、B19感染可诱发RA特征性关节病变,hereditarytendencycorrelationwithHLA-DR4,DR1/DR4orDR6,HereditaryfactorInfectionHormone,常见于女性，发病率为男性的3倍,-,39,C.Immunologicabnormal,类风湿因子(RF)抗核抗体抗胶原抗体(型)CD4+T细胞:CD8+T细胞=5:1CKs,B.Clinicalfinding,Pathgenesis,-某种抗原作用于有遗传倾向的个体,诱发炎症并通过型超敏反应导致关节及周围组织损伤,CK是RA炎症和组织损伤的重要介质,RA的血清学特征,辅助诊断,80%为IgM型,(IL-1,IL-6,TNF-;IL-6,IL-8,sIL-2R),临床表现多种多样,抗ds-DNA,抗ss-RNA+