肝癌的诊断与治疗PPT课件

-,1,肝癌的诊断与治疗进展,单县东大医院房磊,-,2,肝癌(HCC)是最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内占恶性肿瘤的第6位，在中国和韩国等高发区男：女7：1，一般男：女4：1。平均发病年龄为5060岁，我国的发病率占世界的45。世界每年肝癌新发病例62.6万例，位居恶性肿瘤发病率第6位，死亡59.8万例，占死亡率第3位，5年生存率低于5。,概述,-,3,HCC是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Who2005;55:74108,*包括HCC及胆管细胞癌（1000ug/l基本可确定肝癌。,-,15,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,甲胎蛋白（AFP）异质体AFP异质体是一种单链糖蛋白，不同组织细胞合成AFP异质体其糖链结构有所不同，对植物凝集素的结合能力亦不同。意义：提高诊断率以AFP400ug/l为诊断肝癌阈值，阳性率60，亚临床肝癌和小肝癌阳性率为40.747.6，两种指标（AFP与AFP异质体）联合阳性率可达96.2。,-,16,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,谷氨酰转肽酶（GT）GT同工酶主要来源于肝脏的细胞膜蛋白，与细胞的氨基酸吸收以及生理解毒功能有关，在不同组织和不同发育阶段，GT可出现同工酶改变。在发生肝细胞癌变时，GT同工酶活性增高，通常比相应组织高出10倍以上，慢性肝炎、肝内、外梗阻及一些肝外肿瘤也有明显GT同工酶升高，故总GT同工酶活性测定对于肝癌诊断特异性较差；但如无肝外疾病或AFP阴性肝癌有一定价值。,-,17,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,岩藻糖苷酶（LFucosidaseAFU）是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体组织细胞，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU显著高于其它良、恶性肿瘤，其活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和判断肿瘤有无复发有着重要的临床意义。但AFU升高在某些转移性肝癌、肺癌、卵巢癌及某些非肿瘤性疾病如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血也可出现，应注意鉴别。,-,18,肝癌的辅助检查,HCC的血清检测指标,异常凝血酶原（APT）在正常情况下，肝细胞内质网的凝血酶前体经VitK依赖性酶的作用，使肽链N端的10个氨基酸残基羧化成羧基谷氨酸，从而形成活性凝血酶原。羧基谷氨酸是凝血酶原参与凝血过程中与Ca2结合的必需基团。当HCC时缺乏VitK、羧化酶或存在VitK拮抗剂，羧化作用不完全，形成异常凝血酶原（脱羧凝血酶原蛋白，descorboxyrrothrombinproteinPIVKA2），91%HCC患者出现APT升高。但其它肝病如慢活肝、转移性肝癌及VitK缺乏也可升高。,-,19,肝癌的辅助检查,超声检查,研究显示，超声检查比反复测定AFP敏感，对诊断高危人群的小HCC尤为敏感。超声可以显示直径为2cm以上的肿瘤，对早期诊断有定位价值，对AFP阴性病例，B超检查尤为重要。CO2超声造影可进一步提高小肝癌的检出，尤其是1cm的微小肝癌。CO2超声造影对小肝癌的检出率可达95，最小可发现0.5cm的微小肝癌。,-,20,肝癌的辅助检查,超声检查,通过彩色多普勒超声成像（CDFI），可以分析测量进出肿瘤的血流量，判断病灶的供血情况，有助于肝脏其它占位病变的鉴别诊断，如肝血管瘤、肝内局限性脂肪堆积、肝脓肿、肝硬化结节、炎性假瘤及肝包虫病等。,-,21,肝癌的辅助检查,CT,CT对肝癌的诊断阳性率达94，可显示2cm的肿瘤，螺旋CT造影剂增强扫描可显示早期肿瘤，如结合肝动脉造影或注射碘油的肝动脉造影，对1cm以下肿瘤检出率可达80以上。经动脉门静脉成像CT，敏感性高，可发现0.3cm的小肝癌。但缺点是检测到的微小病变可解释为血流空白和良性病变，也可解释为假阴性。,-,22,肝癌的辅助检查,MRI,MRI检查无电力辐射，特别适合探测肝内病变，对于鉴别肝血管瘤有较大价值。目前应用较多的肝脏特异性MRI对比剂为肝阳性对比剂（MnDPDP）和另一类网状内皮系统对比剂（SIPO）明显提高了肝内小的恶性肿瘤的检出率，尤其是5mm左右的小结节。应强调的是在常规肝脏CT及MRI检查中，除平扫外，还应包括强化扫描，缺乏强化扫描的肝脏检查是不完善的检查。,-,23,肝癌的辅助检查,X线血管造影,选择性腹腔动脉造影和肝动脉造影能显示直径在1cm以上的癌结节，阳性率达87，结合AFP，常用于诊断小肝癌。一般在超声显像、CT或MRI检查不满意时进行此项检查。多结合肝动脉栓塞化疗同时使用。数字减影肝动脉造影（DSA）可清楚显示直径1.5cm的小肝癌,-,24,肝癌的诊断,诊断标准,1.AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。2.AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者；或有两种肝癌标志物（AP、GT、AFP、AFU等）阳性及一种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者。3.有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼看见的血性腹水或在其中找到癌细胞），并能排除继发性肝癌者。（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）,-,25,肝癌的诊断,鉴别诊断,1.继发性肝癌一般发展较慢，症状减轻，AFP常阴性，多由胃肠道、呼吸道、泌尿道恶性肿瘤和乳腺癌转移而来，确诊的关键是找到肝外的原发灶或病理证据。2.活动性肝病肝病活动时，AFP升高，此时应结合ALT及AFP异质体检测以及其它肝癌标志物综合分析，如ALT持续增高至正常的数倍，AFP和ALT动态曲线平行或同步升高，慢性活动性肝病可能性较大；如二者分离，AFP升高而ALT正常或由高降低，则多考虑肝癌。3.其它还应与肝硬化、肝脓肿、肝血管瘤、多囊肝、包虫病相鉴别。,-,26,早期筛查：肝硬化或其他高危人群有助于早期诊断及治疗，改善预后1推荐筛查期：每6月一次推荐筛查方式：超声检查AFP用于早期筛查的意义尚待明确2,HCC的早期筛查原则,1.ZhangBH,etal.JCancerResClinOncol2004;130:4172.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37,-,27,肝癌的治疗,手术治疗,早期病人，特别是小肝癌病人，手术切除是提高5年生存率的最有效治疗手段。手术和肝移植在有适应症的病人最好，5年生存率可达到50%70%。根治性切除的病人2年的复发率高达50%。,-,28,肝癌的治疗,手术治疗,手术的适应症(1).诊断明确，估计病变局限在一叶或半肝者。(2).临床诊断不能排除肝癌，必要时探查切除。(3).肝功能正常，A/G1.5，T65g/l,TBil25umol/l,凝血酶原时间不低于正常的50；肝硬化时，ChildA级。(4).无明显黄疸，无门静脉癌栓，无腹水及远处转移者。(5).心、肺、肾功能良好，可耐受手术。,-,29,肝癌的治疗,手术治疗,手术禁忌症（1）.严重肝硬化或肝萎缩。（2）.严重肝功能异常，尤其胆碱脂酶4000u/l，A/G倒置，或PTT延长。（3）.肝细胞黄疸。（4）.腹水。（5）.肿瘤过大，余肝较少。肝切除量在肝功能正常者不超过70，中度肝硬化者不超过50，或仅能行半肝清除。（6）.肿瘤广泛播散，或散在多结节型。（7）.门静脉或肝内门静脉同时有癌栓。（8）.其它心、肺、肾疾病不能耐受手术。,-,30,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植是治疗小肝癌和终末期良性肝病素有效手段。早期小肝癌特别伴有肝硬化者是最好指证。它可以同时治疗肝癌、肝硬化和癌前病变，但只有5的病人符合这一指证。单个病灶直径5cm，或23个病灶3cm,无周围淋巴结转移和微血管侵犯，5年生存率可达75，优于消融和手术切除，5cm的5年生存率只有大约40。,-,31,肝癌的治疗,手术治疗,术后辅助治疗药物有131I碘化油、PI-88(硫酸肝素类似物)和非环性视黄素，一项小的随机试验显示，131I碘化油动脉灌装与单独手术比较，无病生存分别是57个月和13个月（P=0.037）,但治疗前后要抑制甲状腺功能；尽管这项试验10年时生存率无明显不同，但7年随访显示治疗组与对照组的生存率分别为66.7和31.8（P=0.0243）。,-,32,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估研究显示肝癌根治术后的5转移复发率为65.5，即使小肝癌也达43.5。术后5年生存率为3152，日本报告的手术死亡率为0.9，术后5年生存率为52。,-,33,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估（1）.常用的评估肝脏功能的分级系统Child-Pugh分级常用于评估肝硬化，Child-Pugh包括5个因素：胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病，每一项依据严重程度计分为13分，见表1,5-6分,7-9分,and10-15分分别为Child-PughA,B,andC级,5-6分,7-9分,and10-15分分别为Child-PughA,B,andC级,-,34,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估（1）.常用的评估肝脏功能的分级系统中国分级系统（CUPI）在乙型肝炎肝癌病人更有优势，包括胆红素、腹水、AFP、碱性磷酸酶、TNM分期系统定义的肿瘤范围、有无临床症状。GroupedEtudeetdeTraitementduCarcinomeHepatocellulaire(GETCH)包括的参数为总胆红素、PS评分、AFP、碱性磷酸酶和门静脉栓塞，表3,A组具有低死亡危险（0分），B组具有中度死亡风险（1-5分），C组具有高死亡风险（6分）,-,35,HCC的早期诊断率低，确诊时多已至中晚期1HCC通常病程短、进展快HCC的自然病程（未治疗者、历史数据）：,HCC的自然病程及预后,1.BruixJandShermanM,Hepatology2005;42:1208-362.VillaEetal.Hepatology2000;32:2333.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S374.LlovetJMetal,Lancet2003;362:1907,*历史最好报道,-,36,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估影响预后的因素（1）肿瘤的大小小肝癌术后无病生存率明显高于大肝癌，而转移复发率明显低于大肝癌；（2）伴有门静脉癌栓者复发率明显高于不伴癌栓者；（3）切除宽度也是影响病人术后生存的重要因素；（4）围手术期输血围手术期输血者无瘤生存率低于未输血者；（5）女性病人生存期常较男性病人长、复发率低，可能与其性激素受体有关；,-,37,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估影响预后的因素（6）肿瘤细胞DNA倍体异倍体肝癌生存率明显低于二倍体肝癌；（7）增殖细胞核抗原（PCNA）指数与肝癌大小、门静脉侵袭及肿瘤复发密切相关；（8）DNA甲基化DNA甲基化越低，肝癌的转移能力越强；（9）端粒酶活性端粒酶活性强者，转移复发率高，无病生存率低。,-,38,肝癌的治疗,手术治疗,肝癌术后评估以下细胞因子可能与肝癌的复发转移相关：（1）血清细胞间黏附分子1（ICAM）水平高者常伴肝内转移、预后差；（2）血管内皮生长因子（VEGF）水平与肝癌血管侵犯、肝内转移密切相关；（3）血小板衍生内皮细胞生长因子（PDECGF）与肝癌侵袭转移过程中的血管生成有关，伴门静脉癌栓者明显增高；（4）P53基因突变与肝癌侵袭转移密切相关；（5）碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与肝转移复发有关；（6）血清基质金属蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）与肝癌转移复发密切相关；,-,39,肝癌的治疗,手术治疗,肝移植后评估最近，基于改进的影像学和对肝癌特性的充分认识，已能确定对患肝癌的病人给予及时的肝移植，可获得非肝癌病人一样好的移植效果。目前的问题是供体不足。依据米兰标准选择病人进行肝移植，存活率不受肿瘤诊断的影响，5年存活率为7080，无病存活率与总生存率相同。,-,40,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),1979年日本学者Yamadaetal报告了经肝动脉注入碘油栓塞治疗肝癌，开创了介入治疗的新纪元。经动脉导管灌注化疗和栓塞治疗是介入放射学应用最广泛的方法，对肝癌很有疗效，可明显提高患者的3年生存率，已成为肝癌非手术治疗中的重要方法。常用的药物有ADM、DDP、MMC、5-FU。,-,41,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),动脉栓塞的最初含义是模仿外科结扎动脉，从而引起肿瘤内缺血，通过改变细胞表面的泵来增加药物穿透，进而提高有效率。但最新研究显示，肿瘤缺血可能的危害大于疗效，因为可通过上调血管内皮生长因子刺激血管生成、肿瘤浸润、肿瘤代谢和阻碍肿瘤细胞凋亡、多次给药栓塞的改善肿瘤的反应，传统的动脉栓塞已让位于长期的动脉开放。,-,42,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),适应症（1）.小肝癌。（2）.肿瘤较大不易作期根治术，可先行介入治疗，待肿瘤缩小后行期根治性手术。（3）.肝癌根治术后行肝动脉介入栓塞化疗预防复发。（4）.部位特殊，如肿瘤临近的血管不易手术者。（5）.中晚期肝癌合并癌栓，做为姑息性治疗，减轻疼痛，延长生命的手段。,-,43,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),禁忌症（1）.严重的肝功能障碍和肝细胞黄疸。（2）.大量腹水伴少尿。（3）.明显肾功能不全。（4）.明显凝血功能障碍和出血倾向。（5）终末期患者。（6）门静脉主干瘤栓完全阻塞。（但有侧枝循环建立者仍可进行）,-,44,肝癌的治疗,血管介入治疗（TACE),术后疗效的评价及预后因素（1）.肿瘤的分期分期早预后好。（2）.肿瘤的类型富血运肿瘤比乏血运肿瘤预后好；有包膜的肿瘤比无包膜的肿瘤预后好，前者15年生存率为79、67、46、40%、19%,后者的13年生存率为54、37、11；小肝癌的预后好于大肝癌，小于5cm的肝癌3年生存率为24，大于5cm和巨块型肝癌分别只有12。（3）.与肝功能、门静脉癌栓，患者的自身状况也有关。,-,45,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,无水酒精引起细胞内蛋白分解和小血管栓塞，导致肿瘤凝固性坏死。,-,46,肝癌的治疗,经皮无水酒精注射（PEI）,适应症对于5cm的肝癌疗效好，但对转移性肝癌疗效欠佳。禁忌症大量、难治性腹水，明显的出血倾向，肝外转移。,-,47,肝癌的治疗,经皮射频肝内电凝治疗（RFA）,经皮射频电凝治疗（RF）是工作状态电极的非绝缘部分的交流电进入组织，造成粒子振荡而摩擦产热，利用高温来凝固破坏组织。1993年Rossi首选在动物试验的基础上报道了超声引导下治疗肝癌。局部温度可达近100左右，电极由单针、双针到目前的十针,极束放射针群可使一次凝固坏死区直径达35cm.5年生存率可达70。,-,48,肝癌的治疗,经皮射频肝内电凝治疗（RFA）,4cm左右的病灶RFA的疗效优于PEI，且总存活率和无癌率均高于PEI，已逐渐取代后者。一项研究显示，小于5cm的孤立性病灶外科手术与经腹腔镜RFA的4年生存率无明显差别，但复发率高于外科手术。,-,49,肝癌的治疗,组织间微波治疗,由于肝癌组织含水量丰富，肿瘤血管形态异常，呈现抱团状、扭曲状，血管交换能力差等特点，易吸收微波产热，并在极短的时间产生65100的局部高温，使肿瘤组织凝固性坏死，达到原位灭活或局部根治的目的，另外还可刺激机体细胞免疫功能增强。微波治疗仪频率多为2450MHZ,连续可调低输出功率，最高输出功率80200W。可在体外、术中及与腔镜联合使用。,-,50,肝癌的治疗,高强度聚焦超声波治疗（HIFU）,高强度聚焦超声波是应用亚电晶体持续放射超声波，同时利用超声可视性、可聚性、方向性原理将超声波（1001000W/cm2,甚至1000W/cm2）聚焦在0.51.0cm范围内，于10秒内产能1001000W/cm2，甚至更高，使靶区温度瞬间达60100,致靶区组织发生凝固性坏死。,-,51,肝癌的治疗,高强度聚焦超声波治疗（HIFU）,优点（1）能直接破坏癌组织，焦斑可沿肿瘤的三维立体形态进行运动性扫描治疗，直到完全覆盖“切除”肿瘤；（2）治疗区与非治疗区分界清楚，聚焦区以外组织无损伤或损伤较小；（3）可反复进行治疗多次，直至将肿瘤组织破坏；（4）无创性，且具有良好的可视性、可聚性、方向性，整个治疗过程可控制。,-,52,肝癌的治疗,化疗,常用的化疗药物有MMC、5-FU、ADM、DDP、L-OHP等，但全身化疗一般疗效较差，有效率低于1030；有报告单药吉西他滨（健择）有一定疗效。偶尔，小部分未能切除的肝癌对联合化疗有很好的疗效，从而可手术切除；然而对处于临界肝功能状态的肝功能影响较大。迄今为之无证据显示与对照组相比可延长生存期，联合化疗主要用于经动脉给药。,-,53,肝癌的治疗,化疗,蒽环类药物在上世纪80年代是治疗肝癌的标准药物，有效率为24，与开普拓相比，中位生存14.4周对6.5周。蒽环类药物一直没有成为标准的治疗，但一直被默认为标准的治疗，并做为进行其他单药或联合化疗试验的对照药物，基于2项新的随机临床试验，蒽环类药物的真实有效率在410之间。其他化疗药物只有微小的有效率或者无效，见表,-,54,肝癌的治疗,化疗,晚期肝细胞癌单药期化疗试验,XELOX卡培他宾加奥沙利铂GEMOX健择加奥沙利铂,-,55,肝癌的治疗,放射治疗,分为根治性放疗与姑息性放疗。肝癌在普通放射治疗的条件下，由于正常肝组织对放射线的耐受性低，而控制肝癌剂量高，故普通放疗效果差，放射反应大，已很少采用。伽马刀作为一种最新的高科技治疗技术，克服了普通放疗的缺点，肿瘤区域放射剂量高，周围正常组织放射剂量低，具有高精度、高剂量、高疗效、低损伤的优点。运用于治疗原发性肝癌，有效率可达90以上，并且不会发生其他治疗方式所出现的休克、肝性脑病、腹膜炎、继发出血、感染等并发症和麻醉意外。,-,56,肝癌的治疗,放射治疗,根治性放疗的指征（1）一般情况好，卡氏评分在70分以上；（2）无黄疸、腹水，肝肾功能正常；（3）单发癌灶直径9cm；（4）无远处转移和肝内多发转移；无门静脉癌栓；（5）原发灶较小但手术切除有困难者。,-,57,肝癌的治疗,放射治疗,姑息性放疗的指征（1）肝内多发弥漫病灶；（2）单发病灶直经9cm；原发病灶直径小于9cm，但有较严重的肝硬化，不能耐受根治性放疗者；（3）门静脉有癌栓者；（4）转移性肝癌。,-,58,肝癌的治疗,放射治疗,禁忌症（1）恶液质；（2）严重的黄疸、腹水；（3）严重肝硬化、肝功能严重受损，有严重的出血倾向；（4）全身广泛转移；（5）消化道出血；,-,59,肝癌的治疗,靶向治疗,目前肝癌治疗涉及到的的靶点有1.对表皮生长因子（EGF）刺激产生反应表皮生长因子受体(EGFR)，触发Ras/Raf/MEKIErk途径级联扩大反应的Ras和Raf，2.涉及血管形成的途径有VEGF、VEGFR和血小板生长因子（PDGF）。抗血管生成药物和EGFR抑制剂是肝癌研究最多的两种药物。,-,60,SHARP：RECIST疗效（独立评价）,LlovetetalNEJM2008;359:378-390,疗效评价：RECIST标准,-,61,SHARP研究总结,