药物合成反应-三、酰化幻灯片PPT课件

ChapterThird,AcylationReaction,第三章酰化反应,2,概述,1定义：有机物分子中O、N、S、C原子上导入酰基的反应2分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化,3,概述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,4,概述酰化机理,酰化机理：加成-消除机理酰化剂活性影响因素L:加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是供电子的作用相反。,5,概述,在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强，越不容易离去，Cl-是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。RCOCl(RCO)2ORCOOH、RCOORRCONH2RCONR2R:R带吸电子基团利于进行反应；R带供电子不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,6,概述催化,酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。例：,7,应用,罗利普令,烟碱安替普林,8,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应,9,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,1)羧酸为酰化剂（可逆反应）提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,10,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,醇的结构对酰化反应的影响：伯醇仲醇叔醇,苄醇，烯丙醇易于脱羟基形成稳定的碳正离子，不易酰化。,11,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,催化剂:羧酸的酰化能力弱，需催化，提高活性1)质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等优点：简单缺点：对于位阻大的酸及叔醇等易脱水,对甲苯磺酸,12,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,(2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)优点：收率高，产品纯度高，并可避免双键分解或重排缺点：对位阻大的叔醇酯反应结果不理想。(3)酸性树脂(Vesley)催化法:采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，优点：加快反应速度，提高收率。,13,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,4）二环己基碳二亚胺（DCC）强酰化缩合剂、与催化剂并用可在室温下完成酰化反应。多用于机构复杂的酯、合成抗生素和多肽类5）偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）使光学活性的醇转化为构型反转的酯,14,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,例,15,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化1)羧酸为酰化剂,例：镇痛药盐酸呱替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,16,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化2)羧酸酯为酰化剂,2)羧酸酯为酰化剂(酯的醇解）：条件温和，适于热敏性或反应活性小的羧酸，以及溶解度小或结构复杂的醇等化合物酸催化机理：酯羰基的亲电性增强碱催化机理：醇氧的亲核性增强,17,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂例：,酯交换完成某些特殊的合成,18,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂例：局麻药丁卡因,丁卡因,19,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,20,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,2)羧酸酯为酰化剂例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,21,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂：强酰化剂，不可逆多要酸或碱催化大分子的酸酐难于制备，应用受限多用在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化,22,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,H+催化Lewis酸催化,23,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂有机碱：吡啶，Et3N,位阻较大的醇采用,24,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成,25,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,3）酸酐为酰化剂混合酸酐的应用：活性强，范围广，可使需要的酰基转移。羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,应用羧酸-三氟乙酸混合酸酐进行酰化，由于三氟乙酐也能酰化，故要求醇的用量要多一些以减少副反应。,26,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,羧酸-三氟乙酸混合酸酐酰化例,27,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,羧酸-磺酸混合酸酐：酰化能力强，在吡啶中进行，适于对酸敏感的醇如叔醇、丙炔醇、烯丙醇。羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐：使反应羧酸活化，位阻大大减少三氯苯甲酰化副反应,28,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(活性强，均适于位阻较大的醇，但不如酸酐稳定。)Lewis酸催化碱催化：反应释放的氯化氢需碱中和,29,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,4）酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇),例,酰氯与吡啶的方法制备位阻较大的酯时，加入氰化银可得较好结果。,30,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺),活性酰胺制备方法,31,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺)：需碱以加快反应速度，用NBS氧化咪唑环后使酰基更活泼。,32,第一节氧原子的酰化反应一醇的氧酰化,6）乙烯酮和双乙烯酮乙酰化乙烯酮的制备：,乙烯酮可以与绝大多数的醇、酚、胺反应，常用酸或相应的钠盐、吡啶作为催化剂，但剧毒且活性大。,33,34,第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),二酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,35,第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化(用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯),例：在用羧酸酰化酚羟基的反应中，可采用三氟酸酐，三氟甲磺酸酐等，实际是在反应系统中先形成混合酸酐活性中间体。,36,第一节氧原子的酰化反应二酚的氧酰化应用,水杨酸苯酯,37,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化,一脂肪氨-N酰化,38,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化1羧酸为酰化剂,1羧酸为酰化剂,该反应一个可逆反应，需要加入催化剂或不断蒸出水该反应一般在高温下脱水，因此不适热敏性酸或胺羧酸为弱酰化剂，对于弱碱性氨基物难与酰化，常加入碳二亚胺类缩合剂来提高活性。,39,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化1羧酸为酰化剂,活性磷酸酯：N-酰化偶合试剂，活化能力强，反应条件温和，且不发生消旋化等特点，广泛用于肽类以及内酰胺类化合物的合成，如BDP、BOP。,40,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化2羧酸酯为酰化剂,2羧酸酯为酰化剂例,羧酸酯做为酰化剂的活性不如酰卤，酸酐，但易于制备，且反应中不与氨成盐没有活性的酯直接与胺反应需在较高的温度下进行，因此反应常以醇钠或其它强碱作为催化剂，脱掉质子增加胺的亲核性。,41,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化2羧酸酯为酰化剂,例,芳环上具有强吸电基的取代酚与羧酸所形成的酚脂广泛用于肽类化合物的合成。,42,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂,3酸酐为酰化剂：活性低于酰卤，可用酸或碱催化。,43,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化3酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,低温高温,44,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化3混合酸酐为酰化剂,混合酸酐的酰化能力强，反应在温和的条件下进行,羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-磷酸混合酸酐羧酸-碳酸混合酸酐,45,第二节氮原子上的酰化反应一脂肪氨-N酰化4酰氯为酰化剂,例,4酰氯为酰化剂：反应强烈快速，一般在常温、低温下可反应，多用于位阻较大的胺及热敏性物质的酰化。缺点：生成卤化氢与胺成盐，故要用过量的胺或加入有机碱吡啶，三乙胺或强碱性的季铵化合物，有的还加入无机碱,46,第二节氮原子上的酰化反应二、芳胺N-酰化,二、芳胺N-酰化,常用酸酐、酰卤等强酰化剂酰化过程中常加入钠或氨基钠等强碱使芳胺转化成芳氨氮负离子一增大其亲核性,47,第二节氮原子上的酰化反应二、芳胺N-酰化,酰化保护芳胺基,48,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,Friedel-Crafts酰化反应酰卤、酸酐、羧酸、烯酮等酰化剂在Lewis酸催化下对芳烃进行亲电取代而生成芳香酮类的反应称为Friedel-Crafts酰化反应。它是制备芳酮的最重要的方法之一。,Z=X,RCOO-,R”O-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等,49,傅克反应机理：为芳香族亲电取代反应，但不同的酰化剂与不同的催化剂在不同的条件下形成的最终的亲电物种不同，也就决定了其历程的差异。以酰氯三氯化铝为例，亲电试剂可以有以下几种：,实际反应中究竟以何种中间体参与反应主要取决于酰基正离子的稳定性、溶剂的极性以及反应温度等。,50,络合物机理：,离子对及碳正离子机理：,51,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素(1)酰化剂的影响：酰卤酸酐羧酸、酯AlCl3为催化剂：酰碘酰溴酰氯酰氟BCl3为催化剂：酰氟酰氯酰溴多用酰溴、酰氯。脂肪酰氯中烃基的结构对反应的影响大：酰基的位为叔碳原子时，由于受三氯化铝的作用易脱羰形成叔碳离子，因而得烃化产物,52,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,当酰卤分子的位含卤素、羟基、以及含有-不饱和双键等活性基团时，应严格控制条件，否则会发生二次烷基化(或酰化)而闭环。,53,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,54,酰化剂如果是混酸酐，则吸电性强的一方为离去基团；如果吸电性接近，则小体积的一方为离去基团(实际上也是与电子效应有关)。,55,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,(2）被酰化物的影响（电效应，立体效应）邻对位定位基对反应有利（供电子基团）（NH2除外）有吸电子基（-NO2.-CN,-CF3等）不发生反应有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性，变为再反应芳环上连有间位定位基，一般不易发生F-C反应，故导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅-克反应,56,在芳基烷基醚的醚的邻位通过酰氯引入酰基时，常发生脱烷基反应,AlCl3的用量以1mol为宜，而过量的AlCl3会与醚键的氧络合，降低芳环的电子云密度，反而不利反应进行。,57,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反应,芳杂环：多芳杂环易于发生环上酰化，而缺芳杂环不易于发生环上酰化立体效应：o，p定位基的芳核上引入酰基主要进入对位，如对位被占据，则进入邻位,58,第三节碳原子上的酰化反应一、芳烃的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化