呼吸道慢病领域临床科研探索范例

呼吸道慢病领域临床科研探索范例,内容,临床科研探索的意义临床科研探索的模式呼吸慢病领域临床科研探索范例,早在两千多年前，人们就认识到经验医学的不确定性,Lifeisshort,andartlong;thecrisisfleeting;experienceperilous,anddecisiondifficult生命短暂，医术恒久，危机转瞬，经验危险，决定不易！,吴东,陈嘉林.中华全科医师杂志.2010;9(2):112,希波克拉底,1992年循证医学（EBM）诞生，为提高医疗活动的确定性提供了可靠手段,1992年，以Guyatt为首的McMaster大学医学院EBM工作组在美国医学会杂志（JAMA）上发表了名为EBM：医学实践教学的新模式的文章，首次正式提出EBM一词，这标志着EBM的诞生。,Evidence-BasedMedicineworkinggroup.JAMA.1992;268(17):2420-2425,“EBM是医学史上又一杰出的成就，将会彻底改变21世纪的医学模式”华盛顿邮报,循证医学的重要意义：规范医疗实践,AmainbenefitofEBMisitsuseinthedevelopmentofevidence-basedtreatmentguidelines.EMB主要价值是形成基于证据的治疗指南1。,LEWISSJ,etal.JManagCarePharm.2004;10(5)(supplS-a):S3-S5吴东,陈嘉林.中华全科医师杂志.2010;9(2):112,用科学的方法寻求可靠的证据，最大限度地提高医疗活动的确定性，是临床医学的重要任务，也是循证医学(EBM)的价值所在2。,内容,临床科研探索的意义临床科研探索的模式呼吸慢病领域临床科研探索范例,实践循证医学5步骤,吴东，陈嘉林.中华全科医师杂志.2010；9（2）：112,（循证研究，包括RCT、荟萃分析等）,（指南的推荐）,循证医学最重要的是“发现并提出临床问题”,P（patient或population），即问题涉及什么样的患者或人群I（intervention），即进行何种干预*C（comparison），即比较多种方案，确定何者更优O（outcome），即评估标准是什么,*这里的干预是广义的，包括预防、诊断、治疗等诸多临床处理,吴东，陈嘉林.中华全科医师杂志.2010；9（2）：112,提出临床问题的“PICO”原则,临床研究证据是循证医学的核心,张鸣明、李幼平、刘鸣.中国循证医学.20011(1):50-52,最高级别证据,循证医学的定义：慎重、准确、合理地应用当前所能获得的最好临床研究证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的价值和愿望，将三者完美地结合，对患者采取正确的医疗措施。,呼吸领域临床探索的最终目标：顶天、立地、为人民,呼吸领域临床探索的最终目标是“顶天、立地、为人民”,“顶天”-掌握国际前沿理念与技术，顺应5P医学模式，立足早期防、诊、治；“立地”-要开展适合国情及中国特色的诊、治、防研究；“为人民”-即以提高中国人群的呼吸健康水平为最终目的。,临床科研探索的理想模式,提出问题,循证研究回答问题,制定指南,临床实践验证,最终惠及患者,内容,临床科研探索的意义临床科研探索的模式呼吸慢病领域临床科研探索范例,信必可20年，在不断提出问题和解决问题中推动哮喘治疗管理规范的确立,早期的哮喘管理：由于缺乏有效治疗，哮喘急症和死亡频发,1960-1985年，西欧、美国和澳大利亚的哮喘住院率儿童增加20倍，成人增加3-5倍自1976年，新西兰的哮喘死亡爆发时有报道同时，哮喘的疾病负担不断向发展中国家蔓延,KroegelC.ExpertRev.Clin.Immunol.2009;5(3):239-249,找到更优哮喘治疗方案，成为缺医少药时代的迫切需求,解决缺医少药的时代难题，信必可开创性探索ICS/LABA治疗方案,1997年里程碑FACET研究，探索ICS/LABA新治疗方案,P（涉及人群）：18-70岁哮喘患者I（何种干预）：低剂量或高剂量ICS/LABA联合治疗C（对比方案）：同等或更高剂量ICSO（评估终点）：轻或重度哮喘急性发作率,PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.,提出问题,FACET证实：ICS+LABA协同作用一小步，哮喘控制一大步,重度急性发作,发生率/患者/年（%）,布地奈德100gbid,随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1.布地奈德100g+安慰剂bid；2.布地奈德100g+福莫特罗12gbid；3.布地奈德400g+安慰剂bid；2.布地奈德400g+福莫特罗12gbid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/年）,布地奈德100g+福莫特罗12gbid,布地奈德400gbid,布地奈德400g+福莫特罗12gbid,P=0.01,P=0.01,轻度急性发作,发生率/患者/年（%）,布地奈德100gbid,布地奈德100g+福莫特罗12gbid,布地奈德400gbid,布地奈德400g+福莫特罗12gbid,降低63%，P0.001,P0.001,P0.001,降低62%，P0.001,PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.,布地奈德+福莫特罗（信必可）改善肺功能优于4倍剂量布地奈德,PauwelsRetal.NEnglJMed1997;337:1405-11.,随机、双盲、平行组研究，入选852例哮喘患者，随机给予如下治疗：1.布地奈德100g+安慰剂bid；2.布地奈德100g+福莫特罗12gbid；3.布地奈德400g+安慰剂bid；2.布地奈德400g+福莫特罗12gbid。随访1年，主要终点：严重或轻度哮喘急性发作率（/患者/年）,2001年OPTIMA研究在轻度哮喘患者中验证ICS+LABA疗效,入选轻度哮喘患者，A组（n=698）为未使用激素治疗组，随机给予布地奈德100gbid；或布地奈德100g+福莫特罗4.5gbid；或安慰剂。B组（n=1272）为激素治疗组，随机给予布地奈德100gbid；或布地奈德100g+福莫特罗4.5gbid；或布地奈德200gbid；或布地奈德200g+福莫特罗4.5gbid。随访1年，主要终点为首次严重哮喘发作的时间。,已接受ICS治疗的轻度哮喘患者，加用福莫特罗后疗效显著优于单用加倍剂量ICS,BUD400+FBUD200+F,BUD400BUD200,P=0.042,P=0.0015,P0.05,早晨PEF（L/min）,OBYRNEPM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001;164:13921397.,之后的GOAL研究同样验证了ICS+LABA的疗效：可使71%的哮喘患者达到GINA部分控制,基于FACET等研究，GINA2002推荐ICS+LABA用于哮喘管理,数项研究显示，吸入低剂量或高剂量ICS未达到良好控制的哮喘患者，与增加ICS2倍或以上剂量相比，加入LABA可实现更好的哮喘控制（依据肺功能和症状评估）（证据水平A）。,GINA2002,116为FACET研究,信必可挑战自我，不懈探索：能否通过改进ICS+LABA给药方式更多获益？,稳定期哮喘治疗的循证探索之路,1.PauwelsRA,etal.Lancet2003；2.PauwelsRA,etal.NEnglJMed1997；3.OByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed.2001；4.BatemanED,etal.AmJRespirCritCareMed2004；5.OByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005；6.ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004；7.RabeKF,etal.Chest2006；8.RabeKF,etal.Lancet2006；9.KunaP,etal.IntJClinPract2007；10.VogelmeierC,etal.EurRespirJ2005；11.BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine2007；12.LinJT,etal.ChinMedJ2012;13.AubierM,etal.EurRespirJ2010；14.ZhongN,etal.BMCPulmonaryMedicine2013;15.PauwelsRA-EurRespirJ.2003;16.HuangSG,etal.ERS2014.,信必可维持缓解10年探索，在不断提出问题和解决问题中完美诠释其价值,中重度哮喘需高剂量ICS+LABA起始治疗的患者，信必可维持缓解治疗更好实现哮喘控制,STEAM1STEP2STAY3,信必可维持缓解治疗能够更好实现哮喘控制（vs.ICS或ICS/LABA+SABA）,SMILE5,缓解药中加入ICS能更好实现哮喘控制,COMPASS6,信必可维持缓解治疗实现更好的哮喘控制，不以增加ICS负荷为代价,COSMOS4,实用性RCT，验证了模拟真实临床情况下，信必可维持缓解vs固定剂量更好实现哮喘控制,AHEAD中国亚组8,中国患者较全球入组人群获益更为显著,RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-56ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-18OByrnePM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129136VogelmeierC.etal.,EurRespirJ2005;26:819828,AHEAD7,RabeKF,etal.Lancet2006;368:744753KunaP,etal.IntJClinPract.2007;61(5):725-736BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:24372446Linjiang-tao,etal.ChinMedJ2012;125(17):2994-3001,1.RabeKF,etal.Chest2006;129(2):246-562.ScicchitanoR,etal.CurrMedOpin2004;20(9):1403-183.OByrnePM,etal.AmJRespir.CritCareMed2005:171;129136,70%,P0.001,39%,P0.001,45%,50%,VS.BUD+SABA（HR0.55；0.43-0.70）,VS.BUD/FORM+SABA（HR0.50；0.40-0.64）,三项研究证实：信必可维持缓解策略较ICS+SABA或ICS/LABA+SABA更好实现哮喘控制！,信必可维持缓解治疗vsICS+SABA能更好实现哮喘控制吗？,三项研究，初探信必可维持缓解治疗,2006SMILE研究：评估缓解药含有ICS的意义,入选期,信必可160/4.5g1吸bid维持治疗+特布他林0.4mg按需n=1141,信必可160/4.5g1吸bid维持治疗+福莫特罗4.5g按需n=1140,信必可160/4.5g1吸bid维持治疗+信必可按需(SMART)n=1113,随访:123456时间(月):-0.5014812,SMILE研究为12个月、双盲、平行试验，共纳入20个国家289个中心的3394例哮喘患者（年龄12岁），所有患者入选期均接受信必可160/4.5g1吸bid治疗。,信必可160/4.5g1吸bid+特布他林0.5mg,R,入选:n=3829,随机化:n=3394,Rabeetal.Lancet2006;368:74453,缓解药中加入ICS能更好实现哮喘控制吗？,时间（天）,按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林均显著延长首次严重发作时间,120,0,180,240,300,360,25,20,15,10,5,0,60,P0.0001,严重发作患者比例（%）,Rabeetal.Lancet2006;368:74453,按需信必可较按需福莫特罗或按需特布他林显著改善中重度哮喘患者的肺功能,0.05L,Rabeetal.Lancet2006;368:74453,SMILE证实了缓解药中含有ICS的重要意义,Thereductioninexacerbationsseenwithamodestaverageincreaseintheinhaledcorticosteroiddoseforthebudesonide-formoterolmaintenanceandrelieverregimensuggeststhatacrucialfactormightberelatedtothetimingoftheinhaledcorticosteroiddose.Afterinhalationofinhaledcorticosteroids,lungtissueconcentrationsdeclineovertimeandwithin6hvaluesmightbelessthan10%ofpeakvalues.Therefore,inhaledcorticosteroidstakenasneededmightsupplementthetissueconcentrationsofinhaledcorticosteroidsatatimewhentheconcentrationofinhaledcorticosteroidsremainingfromthescheduledmaintenancedoseissuboptimum.,布地奈德/福莫特罗维持缓解给药方案中适度增加ICS降低了哮喘急性发作，这提示关键因素可能与定时使用ICS相关。ICS吸入后，ICS在肺组织中的浓度随着时间而降低，6h内可低于峰值的10%。因此，当常规ICS维持剂量不太理想时，按需使用ICS可及时补充ICS在肺组织中的浓度。,RabeKF,etal.Lancet2006;368:74453,ICS/LABA维持缓解方案的获益是否以增加ICS负荷为代价？,COMPASS研究者述评,TimelyincreasesintheICSdosehavebeensuggestedasthedefiningfeatureofSMART及时增加ICS用量是维持缓解治疗的标志性特征,Inourstudy,SMARTpatientsusedmorebudesonide/formoterolthanthefixed-dosebudesonide/formoterolgroupononly13%ofdays,withhalfthedoseusedon56%ofdays.Thissuggeststhatthetimingofthedoseincrease,nottheoveralldose,isofgreaterimportance.COMPASS研究中，接受维持缓解治疗的患者较接受固定剂量者，使用更多剂量的布地奈德/福莫特罗仅占总天数的13%，使用半量布地奈德/福莫特罗占总天数的56%。这提示，按需及时增加布地奈德/福莫特罗剂量，而非增加总体剂量，是更为重要的。,IntJClinPract,May2007,61,5,725736,AHEAD研究的探索,BousquetJ,etal.RespiratoryMedicine.2007;101:24372446,访视,筛选期,原先维持剂量ICS(/LABA)+特布他林（0.5mg/剂）,沙美特罗/氟替卡松（50/500g）1吸BID+特布他林按需（n=1155）,-2周,0周（随机）,4周,13周,26周,布地奈德/福莫特罗（160/4.5g）2吸BID+布地奈德/福莫特罗按需（n=1154）,主要终点：到首次严重哮喘急性发作时间；次要终点包括肺功能、症状控制及生活质量的评估,旨在探索与最高批准剂量氟替卡松/沙美特罗相比，信必可2吸bid维持缓解的疗效入选（中、重度持续未控制哮喘）持续性哮喘至少6个月，n=2309,随机:2309,与高剂量ICS/LABA起始治疗相比，信必可维持缓解能否更好实现哮喘控制？,AHEAD-中国亚组研究,入选来自中国9个中心共222例中重度哮喘患者与全球入组人群相比，中国哮喘患者病情更重,中国哮喘患者使用信必可维持缓解治疗获益如何？,LinJT,etal.ChinMedJ2012;125(17):2994-3001,中国患者使用信必可2吸bid维持缓解治疗，较全球入组人群更显著降低哮喘急性发作次数,每例患者平均严重急性发作次数,55%P=0.028,LinJT,etal.ChinMedJ2012;125(17):2994-3001,中国患者使用信必可维持缓解治疗降低严重急性发作次数大大高于总体人群（总体人群仅降低21%）,信必可近十年探索推动了GINA2014的改版：革命性提出维持缓解方案,STEP4,STEP5,STEP3,低剂量ICS/LABA,中等/高剂量ICS/LABA,该推荐适用于成人、青少年和6岁儿童*对于6-11岁儿童，不推荐使用茶碱，且STEP3的首选治疗是中等剂量ICS*对于被处方低剂量布地奈德/福莫特罗或低剂量倍氯米松/福莫特罗作为维持缓解治疗的患者，低剂量ICS/福莫特罗是缓解药物在中国不推荐18岁以下儿童和青少年使用信必可维持、缓解疗法，具体请详见产品说明书。,GINA2014revised.,信必可20年科研探索的意义,对ICS/LABA的疗效探索：确立了