抗组胺药合理应用

.,抗组织胺药物在皮肤科的临床应用,中山大学附属第二医院皮肤科刘次伟,.,几个有关的概念,一、介质贮存于细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物。免疫反应介质激活（释放）效应细胞受体生理反应或组织损伤。,.,几个有关的概念,类症反应介质分为六类（一）生物胺：组胺、五羟色胺等。（二）蛋白酶类、多肽：激肽。（三）补体系统：包括多种血浆蛋白成分。（四）类脂质介质：前列腺素、白三烯等。（五）溶酶体酶（六）淋巴因子,.,二、组织胺及其作用,1910年Dalie等首先证实了组织胺的存在，由组氨酸脱羧基而成。贮存于肥大细胞、嗜碱性细胞的分泌颗粒内，I型变态反应或非免疫因素可引起释放。阿托品、吗啡、阿司匹林、可待因、蚊毒、细菌毒素、龙虾、磨菇、热、压力、磨擦及神经精神因素）。20年代组胺被认识为某些过敏性疾病（鼻炎、荨麻疹）的主要致病介质。组胺与效应细胞H1、H2受体结合，产生以下作用,.,二、组织胺及其作用,（一）皮肤、粘膜毛细血管扩张，通透性增高，血浆渗出（红斑、风团、水肿、休克）（二）支气管平滑肌痉挛（哮喘、呼吸困难）（三）胃肠道平滑肌痉挛（腹痛、腹泻）（四）胃酸分泌增多（H2受体）（五）刺激神经末梢（搔痒、疼痛）（六）心率加快（H2受体）,.,三、组织胺受体,H1受体：1966年Ash等首先命名。H2受体：1972年Black等实验证实。H3受体：调节组胺生物合成与释放。组织胺受体存在于机体多种细胞表面，如血管、平滑肌等。其中H1与H2分布比例不同。,.,四、组织胺受体拮抗剂（抗组胺药）,1937年Stanb和Bovet发现了组胺拮抗剂：1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场，1945年化学合成苯海拉明，从1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，治疗过敏性疾病具有“安全、灵验、方便、价廉”特点，同时又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺点，为了克服第一代的缺点，80年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。,.,组织胺H1受体拮抗剂,按有无镇静作用分为两类一、传统抗组胺药二、非镇静抗组胺药（第二代）,.,一、传统抗组胺药,（一）药理作用及体内代谢均具有乙胺基结构（R1X-CH2-CH2-NR）R2R与组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。,.,（二）特点分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢抑制作用与药物品种、剂量、机体敏感性有关；副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，可降低儿童学习能力。（三）适应症1、变态反应性皮肤病（主要是第一型）2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病（四）临床常用种类依取代基化学结构不同大体上分为六类：,.,.,.,.,.,.,传统抗组胺药作用比较,.,（五）副作用与应用注意事项1、中枢镇静作用：几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。可能是通过拮抗脑的内源性组胺所致觉醒反应。2、抗胆碱作用：部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。3、体重增加赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。4、心律率乱部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。,.,5、致畸作用哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。6、兴奋作用：苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。7、胃肠作用：厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。8、光敏作用：非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。9、血液系统影响罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。,.,使用注意事项,禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。慎用于司机、高空作业等人员及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。注意同类药可交叉过敏。注意派嗪类致畸性。与皮质类固醇同用，可减低后者疗效。变应原试验期间，在试验前2448小时停用。,.,二、非镇静抗组胺药（第二代H1受体拮抗剂）,(一)药理作用及体内代谢80年代问世。结构与传统类不同，在靶细胞H1受体部位与受体结合，是组胺可逆性竞争性拮抗剂。部分制剂能干扰介质从肥大细胞释放，减少炎症细胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。不通过血脑屏障，故无中枢抑制。但超剂量时镇静发生率增加。抗5-羟色胺、抗胆碱作用较弱。,.,(一)药理作用及体内代谢一般来说，第二代抗组胺药结构中其核心部位相似，而其毗连的侧链不同决定了它的吸收、分布和清除。口服吸收好，大多数有高血浆蛋白结合率（90%）。其中息斯敏、酮替芬、氯雷它定亲脂。除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，几乎所有制剂均在肝代谢为活性产物。在肝经细胞色素P450酶代谢，如因肝疾患或肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药积蓄可产生心脏毒性。药理作用为降低血管通透性、缓解搔痒，松弛平滑肌。第二代抗组胺药疗效与其血清浓度关系不大，其作用持续时间不能单独从其代谢半衰期来预测，其抑制活性可持续至给药后18天（息斯敏），一般不会随时间而失效。,.,（二）特点不易透过血脑屏障，无中枢抑制；抗胆碱作用轻。口服维持时间长达12-24小时；某些药物可产生心脏毒副作用。（三）适应症1、荨麻疹：对急性疗效明显优于传统者。但止痒效果欠理想。2、过敏性鼻炎、结膜炎等。,.,（四）副作用对老人、妊娠、哺乳期妇女副作用较传统者为少。1、嗜睡“无嗜睡作用”是相对的，存在个体差异及药物之间差异，如加大剂量亦可出现嗜睡，在大样本观察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。2、抗胆碱作用极轻（西替利嗪除外）3、体重增加均有。程度不等。可加速胃排空-饥饿感，以息斯敏、酮替芬较明显。,.,4、心律失常部分可见1986年起有报导特非那丁、息斯敏引起心律失常的报告。多见于1）加大剂量（为正常量3-4倍）；2）原有肝、心脏疾患、低钾；3）并用大环内酯、唑类抗真菌药等细胞色素P4503A4抑制剂时，使血药浓度阻滞心肌细胞K+通道影响心肌细胞复极化延迟Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速心室纤颤死亡，但发生率很低，需57000张处方或5300名患者应用一年，才发生一次。,.,5、致畸作用与哺乳期应用阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B级）息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C级）药厂一般不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。,.,（五）常用临床种类1、特非那丁、Terfenadine、Seldane（敏敌）特点：1）无嗜睡；2）无口干（无抗胆碱作用）；3）无食欲及体重增加（无抗5-羟色胺作用）；4）维持时间短。5）偶见心脏毒性。适应症：急、慢性荨麻疹、血管性水肿、寒冷性荨麻疹、肝病阻塞性搔痒用法：成人：60mgBid儿童：30mgBid（612岁）副作用：偶见嗜睡（6.77）、头晕头痛（为扑尔敏之1/2）轻微胃肠不适、皮疹。超量有心脏毒性,.,2、息斯敏、Hismanal、Astemizole比利时杨森公司研制，83年问世。特点：起效时间慢，3-5天。维持作用持久（与受体结合后牢固、离解极慢），与受体结合高度选择性，付作用少，无嗜睡，长期服用，食欲、体重增加，偶见心脏毒性。,.,体内过程空腹服用生物利用度明显增高。不易透过血脑屏障，但可通过胎盘、乳汁，服用三天后起效，最大疗效出现在疗后3-5周，半衰期达13天，停药后疗效尚可持续数周。主要从大便排泄。排泄极慢。,.,适应症：急、慢性荨麻疹（尤其后者）、过敏性鼻炎、哮喘等。用法：成人：10mgqd6-12岁：6mgqd6岁：0.2mg/kg/天副作用：头痛、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等；肥胖（长期服用后引起。要适当限制碳水化合物摄入，平衡饮食，空腹服药。）,.,心律紊乱-尖端扭转型室性心动过速。其毒性作用与血药浓度密切相关。原因：超剂量服用；与某些药物并用（大环内酯、唑类药、甲氰米胍等）；原有心律失常；原有肝功异常。,.,心脏毒性示意图,过量服用肝功能不良药物相互作用,血药浓度升高,阻滞心脏钾离子通道（氯雷他定不阻滞K+通道）,尖端扭转性室速（TDP）,QT时间延长,心室复极延缓,致死性室性心律失常,死亡,.,3、开瑞坦Loratadine（氯雷他定）信敏汀(地-氯雷他定)美国先灵葆雅公司研制。特点：无嗜睡；无口干；无体重增加；对红晕、搔痒抑制作用好;半衰期1824小时作用机理：组胺H1受体拮抗；抑制肥大细胞脱颗粒；抑制粘附分子表达。用法：成人10mgqd30kg10mgqd30kg5mgqd,.,4、仙特明ZyrtecCetirizine（西替利嗪、比特力、赛特赞、仙特敏、西可韦）比利时研制。羟嗪（安它乐）代谢物特点：镇静作用较轻（23）。与茶硷合用，可降低消除率，升高血药浓度，使镇静作用加强；半衰期长，肝肾功能不全等，使半衰期明显延长；无心脏毒性；对红晕、搔痒效果较好。作用机理：组胺H1受体拮抗；降低变态反应发生位置组胺浓度；防止嗜酸性白细胞移行（后期过敏反应原因）适应症：慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、特应性皮炎，嗜酸性脓疱性毛囊炎。用法：成人10mgqd副作用：镇静、困倦、乏力,.,5、欣民立（新敏乐、阿伐斯汀）Semprex，acrivastine葛兰素一威康药厂研制。体内过程：口服后15分钟起效，约1.5小时达血药高峰，半衰期约1.5小时，大部分以原型从尿排出（约87），对中枢神经系统穿透能力低，嗜睡及抗胆碱作用不明显。适应症：急慢性荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎。用法：12岁8mgBid副作用：嗜睡、皮疹明显肾功能不全者慎用。,.,6、刻免盐酸吡咯吡胺Triprolidine香港联邦制药厂研制。体内过程：口服吸收完全，1-3小时达血药浓度峰值。维持作用812小时，半衰期约624小时，体内分布广泛，部分经肝代谢，由肾排泄。适应症：荨麻疹、过敏性皮炎、皮肤搔痒症用法：成人：2.5mgBid612岁：1.25mgBid26岁：l/3胶囊Bid2岁：0.05mg/kg/次Bid副作用：偶有恶心。,.,7、波丽玛朗Primalan甲喹吩嗪Mequitazine法国罗纳普朗克公司产品作用机理：阻断肥大细胞脱颗粒。对外周组胺HI受体竞争性抑制。具轻度抗胆碱能作用。调节迷走神经紧张性，从而阻止慢性症状的发展，减轻过敏症状。体内过程：服药后6小时达峰值，半衰期18小时，38小时从体内清除，不易通过血脑屏障，无嗜睡作用。体内分布广，经肝代谢，从胆汁排出。适应症:荨麻疹、皮肤搔痒症、过敏性鼻炎、结膜炎等用法：成人5mgBid或10mgQn儿童2.5mg/10kg/天副作用：可有轻微困倦及口干青光眼、前列腺肥大禁用。,.,8、开恩亭（依巴斯汀）特点：1）与组织胺H1受体亲和力高；2）对其它过敏反应炎症介质具有抑制作用（前列腺素、白三烯、白介素等）3）不能透过血脑屏障，无嗜睡作用4）疗效不受食物影响，不与酒精及镇静剂发生相互作用，无心脏毒副作用5）剂量灵活，10-20mg/d适应症：1）过敏性鼻炎，过敏性结膜炎2）荨麻疹，皮肤搔痒症禁忌症：1）已知对本品或其中任何成份有过敏者2）严重肝损者注意事项：慎用于合并应用大环内酯类或唑类抗真菌药者,.,9、皿治林（咪唑斯汀Mizolastine缓释片）Mizollen苯丙咪唑类药物，于我国2001年正式上市。第二代组织胺H1受体拮抗剂。对H1受体具有长效、强效。高选择性。并具有抗其它炎症介质活性的双重作用，在人体内无积蓄作用。没有抗胆碱能作用。,.,药理作用：具有独特化学结构的苯并咪唑类衍生物，亲脂性低，故在靶组织中分布并不广泛。与组织胺H1受体有高亲和力结合。抑制活化的肥大细胞释放组胺及抑制炎性细胞的趋化作用（嗜酸性C及中性粒C）抑制变态反应时受损皮肤部位细胞间粘附分子1的表达及活性具有抗炎活性，可能与其具有抑制5脂肪氧合酶的作用有关（从而抑制白三烯炎症介质形成）没有抗胆碱能作用和镇静作用(不易通过血脑屏障）对过敏反应即刻期（与组胺有关）和晚期（其它炎性介质）均有作用,.,药代动力学：口服后，迅速吸收起效，达峰时间为15小时，平均消除半衰期为13小时。生物利用度为65，吸收个体差异小,不受进食食物影响。为低亲脂性,与血浆蛋白结合率高，约为984，游离血药浓度为16。分布值高，皮肤疱液等于血浆的血药浓度。本品主要在肝内代谢：主要方式为葡萄糖醛酸化作用，约占65%，另一方式为氧化作用，(由细胞色素P4503A4和2A6参与)占35%。因而在细胞色素P450水平，本品与其它一些药物（如唑类抗真菌药、红霉素等）发生相互作用减少到最低限度。代谢产物无活性，从大便排泄的8495%，只有约05%以原形从尿中排出。实验证明,肝肾功能障碍及老年人无需调整剂量。,.,临床应用：口服皿治林后一小时，对风团及红斑反应明显抑制，连续口服5天后，药理作用长期持续存在，24小时后对风团抑制作用不低于3035，其抗组胺活性可持续达8周，不引起机体的耐受。适应症季节性过敏性鼻炎（花粉症）常年性过敏性鼻炎荨麻疹,.,副作用约4-7%，为轻度嗜睡及胃肠道反应。头痛、乏力、口干等。对中枢N系：通过驾车试验，标准智力测验，记忆试验等证实对年青人及老年人绝大多数在常规剂量下不引起嗜睡抗胆碱能作用：实验证明，无抗胆碱能作用，对5-羟色胺、肾上腺素能和多巴胺能的亲和力也非常低对心脏影响：实验证明，服用10mg，20mg或40mg不影响心室复极化，至今尚未见引起心脏毒性反应的报道。,.,剂量12岁以上儿童，每天10mg，口服。对老年或肾功能不全者，不必调整用量。禁忌症：对本品中任一种成份过敏者。严重肝病。明显心脏疾患或症状性心律失常者，心电图异常（明显或可疑QT间期延长）或低血钾。与咪唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素同用。晕厥病史。孕期、哺乳期不建议使用。,.,皿治林主要特点：起效快（lh内），达峰时间短。长效（24h）。持续用药8周，未发现药效递减效应。亲脂性最小。无镇静和抗胆碱能样作用。没有明显的药物相互作用。（经肝氧化途径代谢仅占35%，与唑类抗真菌药、大环内酯类极少相互作用，心脏毒性不显）H1受体阻滞抗炎抗过敏反应双重作用。,.,组织胺H2受体拮抗剂第一代：西米替丁（1975）泰胃美第二代：雷尼替丁（1980）善胃得第三代：法莫替丁（1983）高舒达、信法丁一、药理作用及体内过程与组织胺竞争性抑制效应细胞H2受体，从而抑制组胺所引起的胃酸分泌及心率加快作用。口服后约7080%迅速吸收，115小时达血浓度高峰，分布全身组织（中枢分布不明确），可通过胎盘屏障、乳汁，在肝灭活，半衰期甲氰咪胍2小时，雷尼替丁68小时，法莫替丁更长。24小时内约60以原形从尿排出。,.,二、适应症(一)慢性荨麻疹、皮肤划痕症、血管性水肿等、多联合应用而不作为首选。(二)胃十二指肠溃疡、上消化道出血。(三)某些系统性疾患伴发的皮肤搔痒（何杰金氏病、真性红细胞增多症等）。(四)顽固性真菌感染。可增强机体的细胞及体液免疫反应，具免疫修复作用，与抗真菌药联合应用治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病等。(五)疱疹病毒感染：甲氰咪胍使带状疱疹病情缩短，减轻神经痛，有赖于其免疫修复作用及可能的抗病毒作用。(六)妇女严重多毛症及痤疮：利用甲氰咪胍抗雄激素作用可减慢女性因雄激素增多所致多毛症患者毳毛生长速度，减少痤疮患者皮脂排出。(七）嗜酸性筋膜炎及硬皮病。,.,三、临床常用种类（一）甲氰咪呱（西米替丁）Cimetidine0.2tid-qid（泰胃美）Tagamet0.4Bid（二）雷尼替丁Ranitidine0.15Bid（善胃得）0.15Bid（三）法莫替丁Famotidine，Gaster（高舒达）20mgBid,.,四、副作用与应用注意事项一般轻微。主要为口苦、口干、头痛、眩晕、乏力、腹胀、腹泻、便秘、肝酶升高、皮疹等。甲氰咪胍与组胺H2受体结合选择性不高，可与体内其它部位非H2受体结合，如雄性素受体、细胞色素P450受体等、产生多系统副作用。（一）抗雄激素作用大剂量（1.6克天），长期应用可致男性乳房发育，性欲减退、阳萎、女性溢孔、皮肤干燥等，停药后可逆。,.,（二）肝毒性作用偶见严重肝炎、肝损害、肝坏死、肝脂变。对肝功能不全者应慎用或减量。本品可抑制肝内色素细胞P450酶活性，从而影响由肝酶代谢的某些药物（为大仑丁、氨茶硷、抗凝剂、唑类抗真菌药、大环内酯类等）从肝脏清除，使药效延长，易于积蓄中毒。故同时使用时应减量。（三）对中枢神经系统作用出现精神不安、错乱、幻觉、局灶性抽动等，可见于幼儿，老人及肝肾功能障碍者。（四）骨髓抑制个别引起粒细胞减少，血小板减少及自身免疫性溶血性贫血。（五）皮疹约1.9出现风团、红斑、剥脱性皮炎等。（六）其它如阴道出血、B12缺乏、吸收不良、严重腹泻、脱发、体重下降等,.,使用注意事项,（一）用药过程严密监测副作用出现。（二）老人、小孩及肝肾功能不全者酌情减量或慎用。（三）妊娠、哺乳期妇女禁用。（四）每周查血象、定期测肝功能。,.,五、新一代组胺H2受体拮抗剂,雷尼替丁比甲氰咪胍选择性提高，减少对内分泌、肝脏及中枢神经系统等副作用，疗效提高，作用时间延长。副反应约2。头痛、困倦、晕眩、腹泻、便秘、个别有肝功变化，偶见白细胞下降，皮疹。法莫替丁作用强度是甲氰咪胍的38倍。对胃酸分泌具强力抑制作用，对上消化道出血有高效止血效果。对心血管系统，细胞色素P450酶系统无不良反应，未见产生抗雄激素活性。副反应约1.65%，头痛、头晕、腹泻、便秘等。,.,组织胺H1、H2受体拮抗剂一多虑平,Doxepine（凯舒）三环类抗忧郁药。基本结构与吩噻嗪（异丙嗪）相似。一、作用机理与体内代谢机理未明。