制药工艺-奥美拉唑的生产工艺原理PPT课件

.,1,结构特点,酸性,.,2,奥美拉唑,为第一个上市的质子泵抑制剂。其化学稳定性好,对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面,比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点该药无严重的副作用,耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一,.,3,奥美拉唑是由瑞典Astra公司研究开发的,于1988年上市到1992年已有65个国家批准使用。1998-2000年,按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名2000年销售额为46亿美元国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目前国内的生产厂家有:常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团)等,.,4,兰索拉唑Lansorprazole,“Me-too”的药物日本开发，1992年法国上市抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole治疗效果类似不良反应相似，不能长期连续服用,三氟乙基氧基,.,5,泮托拉唑钠,美国开发1994年上市,.,6,雷贝拉唑(Rabeprazole),又名波利特,1997年上市,.,7,依索拉唑,2000年10月奥美拉唑专利到期瑞典Astra公司推出单一光学活性体(S体),吸收较奥美拉唑快,.,8,第二节合成路线及其选择,最早的合成专利报道于1979年,a,b,c,d,硫醚化合物,奥美拉唑,分析结构有4条合成途径,苯并咪唑,吡啶,亚磺酰基,.,9,a切断,a,.,10,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应,+,.,11,5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成,.,12,5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成,方法1,.,13,反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！,.,14,方法2,1.Zn/HCl/CH3OH,2.CS2,一勺烩，收率94%条件温和，收率高，有很高的实用价值,.,15,方法3,RNCS,RNCS：异硫氰酸烯丙酯异硫氰酸苯酯来源困难,C2H5OH,回流,总收率65%,.,16,2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成,.,17,2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成,方法1,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,SOCl2,Ac2O,.,18,方法2,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,1.(CH3)2SO4,2.(NH4)2S2O8,SOCl2,.,19,奥美拉唑的合成(),(R，S),.,20,Williamson醚合成法：卤代烷与醇钠或酚钠盐反应生成醚。1.一般用伯卤代烷；2.一般不用卤代芳烃。,.,21,b切断,b,.,22,二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反应,+,(R，S),NaOH/C2H5OH,反应条件和奥美拉唑的合成()相似但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大,.,23,c切断,c,.,24,三、4-甲基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应,+,(R，S),NaIO4,HCl,(7-23)化合物合成路线长，制备困难。使整个合成路线较长，后处理麻烦总收率低于奥美拉唑的合成(),(7-23),.,25,d切断,d,.,26,四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应,+,丁基锂/HF,.,27,鎓盐,奥美拉唑,制备困难,丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻,.,28,第三节5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程,1.Ac2O,2.HNO3,KOH/H2O,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,.,29,一、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,1.Ac2O,2.HNO3,KOH/H2O,.,30,4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备,1、工艺原理,乙酰化保护两个作用：一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化)二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基，减慢硝化反应速度,1.Ac2O,2.HNO3,.,31,乙酰基在氨基保护中应用较多稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。,.,32,芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化,.,33,反应机理,Ac2O/H+,HNO2,HNO3,.,34,2、反应条件与影响因素,乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，温度为0-5，反应在很短的时间内即可完成。若温度过高，可能产生二乙酰化物,.,35,4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进行完全。提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率(一勺烩收率84%),.,36,3、工艺过程,配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65保温10min。冷却至25，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116，收率84%,.,37,4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,1、工艺原理,KOH/H2O,CH3COOK,.,38,2、反应条件与影响因素,Claisen碱液176gKOH溶于126mL水中，加甲醇至500mL反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全,.,39,3、工艺过程,配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123，收率88%。,.,40,二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,.,41,(一)4-甲氧基邻苯二胺的制备,1、工艺原理,Ar-NO2,Ar-NH2,金属Zn、Sn和Fe(酸性条件下)催化氢化水合肼硫化钠,.,42,机理,金属,金属,金属,金属,金属,H+,H+,H+,ArNOH,ArN=O,ArNO,-,ArNOH,-,Ar-NH2,.,43,2、反应条件与影响因素,中和速度与温度注意中和速度，温度不超过40，产物易氧化，温度也不要低于20，否则盐析出，影响萃取效果产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定遇空气氧化，不易存放，现制现用,.,44,3、工艺过程,配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl=1:4.57:7.45.操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。,.,45,5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,1、工艺原理,+,回流,乙氧基黄原酸钾,.,46,2、反应条件与影响因素,原料摩尔比乙醇原料又为溶剂,生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出,产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气,.,47,3、工艺过程,搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。,.,48,第四节2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,SOCl2,Ac2O,.,49,一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,H+,+,+,.,50,2、反应条件与影响因素,过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂，需要强的反应条件温度8090反应时间24h甲基相对稳定用40%氢氧化钠调节pH。可除去多余的乙酸,.,51,3、工艺过程,.,52,4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,HNO3/H2SO4,吡啶SP2杂化无苯环的电子杂化,吡啶-N-氧化物：氧原子与杂环形成给电性的P-共轭易进行硝化反应取代在杂原子N的对位,.,53,机理,HNO3/H2SO4,高,很少,三个甲基供电子,.,54,2、反应条件与影响因素,温度温度高，硝化加快副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换)为放热反应使用混酸为硝化剂,硫酸脱水值=,混酸中硫酸含量,(混酸中含水量+硝化后生成水量),.,55,3、工艺过程,将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。,.,56,4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,NO2-,CH3ONa,.,57,2、反应条件与影响因素,4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠摩尔比为1：1.5，增加甲醇钠的配比，提高4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的转化率,产物易吸潮，干燥处存放,.,58,3、工艺过程,将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。,.,59,二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备,（一）3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备1.工艺原理,重排反应,质子离去决定反应速度,自由基历程,离子对历程,.,60,2、反应条件与影响因素,重排反应温度为110，低于乙酸酐的沸点(目的)水解反应在氢氧化钠水溶液中进行，回流3小时，反应完全,重排反应为无水操作，微量水对脱质子反应不利，可阻断反应的进行,重排反应中乙酸酐为反应物和溶剂，过量可回收套用，降低成本,.,61,3、工艺过程,将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%。,.,62,2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的制备,SOCl2,+SO2+HCl,.,63,机理,.,64,2、反应条件及影响因素,生成氯化亚硫酸酯的反应为一个放热反应，温度控制在为0以下氯代在室温中进行,注意无水操作,氯化亚硫酸酯、,SOCl2,.,65,3、工艺过程,搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5，滴加二氯亚砜，温度控制在0以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。,.,66,第五节奥美拉唑的生产工艺原理及其过程,一、5-甲氧基-2-（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基-1H-苯并咪唑的制备,NaOH,硫醇钠,Williams反应：制备醚,.,67,2、反应条件及影响因素,氢氧化钠:(7-6):(7-7)=1.1:1:1，碱液略过量，使硫醇完全转化为硫醇钠,粗产品不经提纯直接用于下步反应,甲醇与水为混合溶剂，对(7-6)和(7-7)均有良好的溶解度，利于反应,.,68,3、工艺过程,重量配料比为7-6:7-7：氢氧化钠：甲醇：水=1:1.23:0.50:1.76:1.78将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8收率为80.5%。,.,