谭姣《流行病学》5(临床)病例对照研究

1,第五章病例对照研究,CaseControlStudy,2,第一节概述（掌握）第二节研究实例第三节研究设计与实施（熟悉）第四节资料的整理与分析（掌握）第五节常见偏倚及其控制（熟悉）第六节注意的问题第七节优缺点（掌握）,学习内容,3,第一节概述,基本原理研究示意图研究目的研究类型,4,概念,病例对照研究（case-controlstudy）是按照疾病状态将研究对象分为病例和对照，分别追溯其既往（发病前）所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与暴露之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。,5,一、基本原理,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,6,二、研究示意图,研究开始,时间,病例组,对照组,调查方向,图5-1病例对照研究示意图（Greenberg2002）,暴露,非暴露,非暴露,暴露,7,病例对照研究特点回顾性由果因研究观察法不能验证病因，分析暴露与疾病的关系,20世纪60年代以来病例对照研究,孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,9,三、研究目的,广泛探索和深入研究疾病发生的影响因素深入检验某个或某几个病因假说为进一步前瞻性研究提供依据治疗方法或药物有害作用的研究疾病预后因素的研究诊断试验、防治措施的效果的评价,casecontrolstudy,10,四、研究类型,病例与对照不匹配病例与对照匹配,casecontrolstudy,11,（一）病例与对照不匹配,从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象对照组人数病例组人数选择对照没有特殊规定,12,病例与对照不匹配Caseandcontrolnotmatching,病例组Casegroup,对照组Controlg,目标人群Targetpopulation,casecontrolstudy,13,（二）病例与对照匹配,匹配/配比(matching)要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致,某些特征,病例与对照匹配频数匹配(frequencymatching),15,病例与对照匹配Matched1:1个体匹配(individualmatching),某些特征Somecharacteristics,配对(pairmatching),16,病例与对照匹配Matched1:R个体匹配(1:Rindividualmatching),某些特征Somecharacteristics,1:2,1:31:R,17,匹配matching,定性指标qualitativeindicator,18,匹配matching,定量指标quantitativeindicator(1),53岁years(5059岁组),5059岁,19,匹配matching,定量指标quantitativeindicator(2),casecontrolstudy,20,匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1:1，最多不超过1:4避免“匹配过度（overmatching）”,匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用,21,第二节研究实例,研究背景研究方法研究结果,22,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现19661969年收治7例阴道腺癌患者年龄1522岁7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌症的2%阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，50岁以上发病。,23,乙烯雌酚,阴道腺癌,Vaginaladenocarcinoma,24,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例患者加上另一个医院例患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照出生时与病例同等级病房；出生时间相差5天以内调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表5-2,研究方法,25,研究结果,26,主要研究结果,在比较的诸多因素中，多数在两组间无明显统计学差异。但有3个因素表现出显著的组间差异：母孕期使用过雌激素（P0.001）、母亲既往有流产史（P0.01）和此次怀孕时的阴道出血史（P0.05）。而三者的关系是，因有后两种因素才使用雌激素。结论：母亲在妊娠早期服用雌激素使她们在子宫中的女儿日后发生阴道腺癌的危险性增加。,27,第三节研究设计与实施,研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法,28,一、研究步骤提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果，结合文献资料，提出病因假设,29,制定研究计划选择病例与对照比较的方法：用匹配或成组比较法，或两者同时使用如用匹配法，需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法，病例的诊断方法样本大小的估计根据病因假设与研究所具备的条件,确定调查因素的种类,数量及其检测方法,并考虑调查因素中的混杂因素,30,调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位培训调查员与预调查开展正式调查资料的整理和分析总结并提出研究报告,31,二、病例与对照的选择对照的选择是整个研究的关键之一。研究得出的结论是否可靠，首先要看对照的选择是否合理。病例与对照选择的基本原则：代表性:病例组应能代表目标人群中患该病的总体；对照组能代表产生病例的源人群可比性：两组在年龄、性别、居住地、社会经济文化等主要特征方面应可比,32,1、病例的选择诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例较少选择现患病例，尽量不选死亡病例所选择的病例必须具有暴露于危险因素的可能,回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少,33,病例的来源社区总体人群中全部病例或其随机样本医院住院或门诊的病例,社区总体人群的病例,代表性好工作开展比较困难耗费人力物力,比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差难以避免选择性偏倚,34,2、对照的选择,对照选择的基本原则是对照能够代表产生病例的人群。意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。对照须来自于产生病例的总体（源人群），且未患有所研究疾病以及与所研究疾病相同病因（或相互有影响）的其它疾病。病例和对照的诊断方法应相同,35,对照的来源被研究的总体人群中非该病病例的全部或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属、邻居、同事、同学等自然人群中的非病例抽样,36,表1病例和对照的来源,casecontrolstudy,37,有关参数人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）病例组的暴露率（P1）对照组暴露率（P0）RR的近似值OR值（查阅文献或预调查获得）值把握度,三、样本含量的估计,casecontrolstudy,38,查表法公式法：求病例对照研究样本含量的公式或近似公式,暴露组患病率,对照组患病率,方法,39,四资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要，方式方法不恰当，收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差。资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得,40,调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达、接受和反映的过程，是属于行为科学的范畴。被调查者要通过感受、回忆、思维、联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成，不论哪一步不恰当，都会产生偏倚,41,调查表的设计需要多学科专家的参与（流行病学、临床医学、统计学、心理学、社会学）调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之，调查员的素质、调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在，应十分重视。,42,第四节资料的整理与分析,描述性分析推断性分析成组比较法资料的分析1:1配对资料的分析混杂因素作用的估计与分层分析,43,一、描述性分析,对病例组和对照组的一般特征进行描述，如性别、年龄、职业、居住地、疾病临床类型等特征在两组的分布情况进行描述。一般用均数或构成比表示，并进行均衡性检验,44,均衡性检验检验两组在研究因素以外其它主要特征有否可比性两组间须研究因素均衡可比，才能认为两组暴露率差异与发病有关均衡性检验，应把两组的这些特征逐一加以比较，必要时作显著性检验,45,二、推断分析检验暴露与疾病之间有无统计学联系。以成组比较法资料的分析为例，介绍如何进行病例对照研究的资料分析。资料的整理,成组病例-对照研究结果分析的四格表,分类变量资料用卡方检验,46,表,母亲孕期腹部x线照射与儿童患癌关系研究,x线照射,病例组,对照组,合计,有,178,(a),93,(b),271,(n,1,),无,1121,(c),1206,(d),2327,(n,0,),合计,1299,(m,1,),1299,(m,0,),2598,(T),表明孕期X线照射与儿童患癌症有关联，但关联强度如何，要计算OR,四格表法,47,关联强度分析OR（比值比，优势比）OR指病例组某因素的暴露比值与对照组该因素的暴露比值之比，反映了病例组某因素的暴露比例为对照组的多少倍。,48,与RR一样，OR反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。前提条件所研究疾病的发病率（死亡率）很低（0.05，即两组暴露比例的差异无统计学意义若其95%CI不包含1，等价于P0.05，即两组暴露比例的差异有统计学意义公式：,53,结果表明母亲孕期腹部X线照射，其子女患癌症的危险性是母亲没有此暴露因素的子女的2.06倍，95%的可信区间为1.592.67，可以认为母亲孕期腹部X线照射是儿童患癌症的危险因素。,casecontrolstudy,54,匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表5-4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数,2、1:1配对资料的分析,casecontrolstudy,55,b+c40用校正公式,casecontrolstudy,56,食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成表5-5,2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR95%可信限,57,第五节常见偏倚及其控制,58,一、选择偏倚（selectionbias）产生原因：选择的研究对象不能代表总体人群常见的选择偏倚入院率偏倚（又称伯克森偏倚，Becksonbias）现患病例-新发病例偏倚（prevalence-incidencebias）检出征候偏倚（detectionsignalbias）,59,1.入院率偏倚(伯克森偏倚，Becksonbias),产生选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异eg:高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同，入院率的不同就可造成偏倚。控制多个医院选择研究对象,60,2.现患病例-新发病例偏倚,（prevalence-incidencebias）产生存活病例暴露因素只与存活有关，与发病无关,高估暴露因素的病因作用。存活改变生活习惯,降低危险因素水平夸大或缩小病前暴露水平因素与疾病关联误差控制规定纳入标准为新病例,61,3.检出征候偏倚（detectionsignalbias）,产生病人因某些与致病无关的症状就医，提高了早期病例的检出率。1975年Ziel在复方雌激素与子宫内膜癌关系研究中，服用者中79%为早期病例，未服用者58%为早期病例控制病例选择包括早、中、晚病人。,62,控制尽量随机选择研究对象尽可能以人群为基础选择研究对象，或从多家(类)医院选择研究对象调查时明确规定纳入标准为新发病例尽量选择不同病情、不同特征的患者作为病例组尽量采用敏感的疾病早期检查技术,63,二、信息偏倚（informationbias）回忆偏倚病例对照研究的主要弱点，很难完全避免,64,三、混杂偏倚（confoundingbias）由于混杂因素的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病之间的联系。混杂因素是指与所研究的暴露因素和所研究的疾病均有关的因素，这些因素如果在病例组和对照组中分布不均，就可能歪曲暴露与疾病之间的真正联系。控制混杂因素作为匹配因素分层分析进行多因素分析,65,匹配研究方法的偏倚匹配过度将一些被研究因素或因果链的中间变量,或将一些不必匹配的因素作为匹配因素而造成匹配过度的影响可使研究得不出结果真实的结果被歪曲了浪费不少工作量匹配因素用明确的混杂因素匹配因素不要过多如性别、年龄、种族、社会经济水平等,66,实施病例对照研究应注意的问题Attentionshouldpaytoimplementstudy,假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？抽样的方法与样本大小的估计是否明确？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？调查表是否完全？是否详尽？调查表是否经过试用？调查员是否做了专门培训？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？,67,第六节病例对照研究的优缺点,68,病例对照研究的优点特别适用于少见病、罕见病的研究所需样本量较小，节省人力、物力，易于组织实施研究周期短，可以较快获得结果可同时探讨多种因素与一种疾病的关系，特别适合多病因疾病的病因研究对研究对象多无损害,69,病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素易发生各种偏倚，回忆偏倚、选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断，无法直接得出因果关