药物合成教学资料重排反应

,第五章,重排反应,RearrangementReaction,A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团,在同一分子内，一个基团从一个原子迁移至另一个原子而形成一个新分子的反应称为重排反应,离子型机理亲核重排亲电重排自由基重排-键迁移重排周环机理重排,按反应历程分类,根据起点原子与终点原子的相对位置分类,1,2-迁移1,3-迁移1,4-迁移1,5-迁移3,3-迁移,-迁移，实例少,从碳原子到碳原子的重排从碳原子到杂原子的重排从杂原子到碳原子的重排-键迁移重排,按起点原子和终点原子的种类分类,重排反应机理复杂多样，规律性不强，在此就不罗列讲解了，后续课程会结合具体的重排反应进行讲解，此部分内容仅供参考,第一节重排反应机理,一、Wagner-Meerwein重排,第二节从碳原子到碳原子的重排,(如果R4=H),(如果R2含一个-氢),R=烷基、芳基或氢,1.反应通式,(如果R4=H),(如果R2含一个-氢),R=烷基、芳基或氢,1.反应通式,L,2、反应机理,3.影响因素,(1)碳正离子的稳定性,正常反应的中间体碳正离子已是最稳定了，不重排,由仲碳正离子重排成叔碳正离子，更稳定,由仲碳正离子重排成苄位碳正离子，更稳定,重排生成更稳定的碳正离子是Wagner-Meerwein重排的驱动力,由卤代烃获取碳正离子,(2)碳正离子的形成,卤代烃溶于强的极性溶剂，或加入Lewis酸，如银离子夺取卤素，形成碳正离子,醇与酸作用形成碳正离子,烯烃经质子加成后形成碳正离子,胺与亚硝酸作用形成碳正离子,4.应用特点,(1)卤代烃Wagner-Meerwein重排,(2)醇类化合物Wagner-Meerwein重排,(3)烯烃化合物Wagner-Meerwein重排,(4)胺化合物Wagner-Meerwein重排,连二醇类化合物用酸处理时重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排反应。,二、Pinacol重排,1.反应通式,R=烷基、芳基或氢,2.反应机理,重排的方向,哪个碳上的羟基更容易离去成为正碳离子？,羟基离去后形成的碳正离子越稳定越有利于重排,3.影响因素,(1)碳正离子的稳定性,(2)立体化学因素的影响,迁移基与离去基互成反应式才能迁移,(3)反应条件的影响,(4)迁移基团的迁移能力,芳基氢乙烯基叔丁基环丙基仲烷基伯烷基,使正电荷稳定（好的供电性）的取代基迁移倾向大,(94%),(6%),4.应用特点,(1)Pinacol重排制备Pinacolone,(2)Semipinacol重排制备酮类化合物,X=Cl、Br、I、SR、OTs、OMs,-氨基醇类,-卤代醇类,制备环状酮,三、二苯基乙二酮二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反应。,1.反应通式,2.反应机理,4.应用特点,(1)制备二芳基乙醇酸,(2)制备环状酮,缩小一个碳,1.反应通式,四、Favorskii重排,-卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条件下，发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorski重排,2.反应机理,重排产物的羧羰基保留在哪个碳上？,PK稳定性,3.影响因素,(1)反应物-卤代酮的影响,中间体环丙酮开环后形成的负碳离子稳定性较高的，导向重排产物,共轭结构有利于碳负离子的稳定,取代基少的碳负离子较稳定,重排产物,碱,NaOH,KOH,NaOR,KOR,NaNH2,KNH2,HNR2,(2)催化剂的影响,4.应用特点,(1)由-卤代酮制备羧酸衍生物,(2)由,-二卤代酮制备,-不饱和羧酸衍生物,(3)由-卤代环酮制备少一个碳原子的环状羧酸衍生物,五、Wolff重排和Arndt-Eistert合成,在光、热或金属化合物催化下，-重氮酮重排生成烯酮的反应称为Wolff重排。,Wolff重排,1.反应通式,Arndt-Eistert合成,2.反应机理,3.影响因素,4.应用特点,(1)由羧酸制备多一个碳原子的酸或其衍生物,(2)由-重氮酮制备缩环产物,第三节从碳原子到杂原子的重排,一、Beckmann重排,肟类化合物在酸性催化剂作用下，烃基向氮原子迁移，生成取代酰胺的反应，称为Beckmann重排,1.反应通式,2.反应机理,(1)催化剂的影响,3.影响因素,质子酸(H+)，使肟生成羊离子（羊盐），以促进羟基消除,常用的质子酸：H2SO4,HCl,H3PO4，多聚磷酸,非质子酸，将肟羟基转化为易于脱离的基团(离去性强的基团),常用非质子酸：POCl3,PCl5,SOCl2,MeSO2Cl,PhSO2Cl,(2)溶剂的影响,(3)酮肟结构的影响,4.应用特点,(1)脂环酮肟生成扩环内酰胺,(2)立体专一性,Beckmann重排中，与离去羟基处于反位的基团发生迁移，具立体专一性,(3)制备苯并噁唑或苯并咪唑衍生物,二、Hofmann重排,未取代的酰胺与次溴酸钠(或溴与氢氧化钠)作用，得到少一个碳原子的伯胺的反应称为Hofmann重排,1.反应通式,2.反应机理,3.影响因素,(1)反应条件的影响,如果R为脂肪取代基，碳原子数小于8,所用的碱用醇钠代替氢氧化钠，重排后的异氰酸酯与醇作用得到氨基甲酸酯,Pb(OAc)4（LTA)，高价碘试剂（苯基二乙酰基碘）等也可促使Hofmann重排的发生。,(2)反应物酰胺结构的影响,4.应用特点,(1)由酰胺制备少一个碳原子的伯胺,(2)由酰胺制备少一个碳原子的氨基甲酸酯,三、Curtius重排,酰基叠氮化合物加热分解为异氰酸酯的反应称为Curtius重排,1.反应通式,2.反应机理,3.影响因素：反应物酰基叠氮化合物的制备,(1)酰卤与叠氮化钠反应,(2)混合酸酐与叠氮化钠反应,(3)酰基肼与亚硝酸反应,(4)羧酸与二苯基磷酰叠氮(DPPA)反应,4.应用特点,(1)制备伯胺,(2)制备氨基甲酸酯,四、Schmidt反应,(1)反应通式,2.反应机理,(1)羧酸与叠氮酸的反应机理,4.应用特点,(1)由羧酸制备伯胺,(2)由酮制备酰胺,Hofmann降解,操作简便收率较高,Schimidt反应,Curtius重排,酮类与过氧酸反应，重排转化为酯，称为Baeyer-Villiger反应,五、Baeyer-Villiger氧化/重排,1.反应通式,2.反应机理,3.影响因素,(1)过氧酸,过氧乙酸,三氟过氧乙酸,过氧苯甲酸,间氯过氧苯甲酸,后发现廉价、方便的H2O2/HOAc,(2)酮的结构,烃基迁移能力顺序：叔烷基环己基、仲烷基，苄基、苯基伯烷基甲基,芳环上有给电子基时，迁移能力增强；有吸电子基时，迁移能力降低,4.应用特点,(1)酮转化为酯,(2)醛转化为酸或甲酸酯,第四节从杂原子到碳原子的重排,一、Stevens重排,季铵盐分子中连于氮原子的碳原子上具有吸电子的基团取代时，在强碱性条件下，可重排生成叔胺的反应称为Stevens重排反应。,1.反应通式,2.反应机理,3.影响因素,(1)碱的强弱,氮原子的-碳上连有吸电子、芳基等可以稳定碳负离子的取代基时，可用较弱的碱；-碳上连有给电子取代基时，要用较强的碱,3.影响因素,(1)季铵盐的结构,季铵的四个取代基中，哪一个取代上的-碳形成碳负离子（即终点原子）？,碳负离子稳定性大的-碳优先,季铵盐的四个取代基，哪一个迁移呢？,基团形成的碳正离子越稳定，迁移能力越强,4.应用特点,(1)由季铵盐制备叔胺,二、Sommelet-Hauser重排（不讲）,三、Wittig醚重排,醚类化合物和烷基锂或氨基钠作用重排生成醇的反应，称为Wittig醚重排反应,1.反应通式,2.反应机理,第五节-键迁移重排,协同反应中，一个原子或基团从起点原子上的-键越过共轭的电子系统，迁移到分子内的一个新位置上，形成新的键称为-迁移重排,一、Claisen重排,烯丙基芳基醚加热重排成邻烯丙基酚类的反应称Claisen重排,1.反应通式,2.反应机理,4.应用特点,(1)在芳环上引入烯丙基,(2)脂肪族Claisen重