EGFR-TKI药物如何让患者最大化地受益ppt课件

EGFR-TKI药物如何让患者最大化地受益,肺癌分子亚型：非小细胞肺癌,TakashiKohnoetal.,TranslLungCancerRes2015;4(2):156-164.,东亚NSCLC,西方NSCLC,ShiYetal.,JThoracOncol2014;9(2):154-162.,亚洲亚裔腺癌人群具有约50%的EGFR高突变率,EGFR-TKI治疗开启精准之路,非选择人群,INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCH,优势人群,靶向人群,突变精确定位,突变精确定量,耐药精准治疗,走过的路,未来之路,IPASSFirst-SIGNAL,OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE,EGFRTKI的获益基于EGFR突变状态,Moketal.,NEJM2009,LeeetalWCLC2009,Mitsudomietal.,LancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,Zhouetal.,ESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetal.,ASCO2012,WuYLetal.,ASCO2013ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041,十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,Zhouetal.,ASCO2012,abstr7520.,OPTIMAL研究提示:EGFR基因突变阳性患者不应错失TKI的治疗,临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。,CONVINCE研究再次证实：EGFR突变患者中，首选EGFR-TKI药物,一项III期非盲随机对照研究(CONVINCE,)NCT01719536，中国18个研究中心首要终点：PFS（RECIST1.1，独立评审）次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期分层因素：EGFR突变型(Del19/L858R)，ECOGPS(0-1/2)，吸烟状况(不吸烟/吸烟)，疾病分期(IIIB/IV),ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.,ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041,患者基本特征,ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.,CONVINCE研究证实：TKI在突变患者中不仅优于化疗同时优于化疗+维持,ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.,NCT01719536，中国18个研究中心,9.9m,7.3m,.,PFS分层分析森林图,ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.,埃克替尼组更佳,对照组更佳,.,次要终点:客观缓解率ORR,Icotinibalsoshowedbettertumorresponserate(64.8%vs33.8%,p0.001),ORR（%）,.,CONVINCE研究意义与地位,CONVINCE研究与既往9个TKIs研究相比，对照组设计更加科学合理。对照组培美曲塞+顺铂方案，4周期后培美曲塞同药维持治疗。培美曲塞JMDB研究显示，培美曲塞方案显著优于其他三代方案、培美曲塞PARAMOUNT研究显示，同药维持治疗方案能获得显著的生存获益培美曲塞联合铂类一线治疗及培美曲塞维持治疗是目前晚期肺腺癌的最佳方案CONVINCE研究首次证实埃克替尼治疗EGFR突变患者优于化疗+单药维持。9.9mvs7.3m;HR0.67,p=0.008安全性：埃克替尼组显著低于化疗组，P0.001,常见的不良反应为1、2度皮疹、腹泻等CONVINCE研究与IPASS，OPTIMAL一样是中国专家对世界的又一重大贡献。CONVINCE研究奠定了EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的地位不可动摇。,对于明确的突变阳性患者，首选推荐的应为TKI治疗,如何最大化EGFR-TKI的疗效?,不同突变类型的获益人群（19与21突变）WhichTKI？TKI与其它治疗联合？,特定EGFR突变及临床特征对EGFRTKIvs化疗治疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析,LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.,与化疗相比，EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变增加50%（P0.001）,EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益显著优于21外显子突变,LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.,但无论19还是21突变患者,TKI较化疗均显著降低患者的疾病进展风险,19突变患者TKI治疗较化疗显著降低72%的疾病进展风险,21突变患者TKI治疗较化疗显著降低53%的疾病进展风险,19突变患者和21突变患者分别应用一线TKI和化疗在降低疾病进展风险的比较(HRforPFS),0.28,0.47,化疗更好,TKI更好,September2014|Volume9|Issue9|e107161,如何最大化EGFR-TKI疗效?,不同突变类型的获益人群哪个更优？TKI与其它治疗联合？,哪个TKI药物更优？,EffectiveTolerableAffordable,PD-153035，IC50:0.025nMScience,1994,265:1093-95Parke-Davis,吉非替尼VS厄罗替尼VS埃克替尼,从化学结构方面三个TKI药物都有共同的喹唑啉类的母环，因侧链的不同表现在临床上疗效及毒副作用上有所差异，凯美纳为闭环结构,OS（%）,时间（月）,风险比（95%CI）=0.81（0.62-1.05）,风险比（95%CI）=0.84（0.63-1.13）,厄罗替尼与吉非替尼相比，无论PFS还是OS都无统计学差异,Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.,CTONG0901：厄罗替尼VS.吉非替尼前瞻性头对头临床研究,首个头对头III期随机对照研究：吉非替尼vs.厄洛替尼WJOG5108L提示：吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼HR的CI上限=1.3471.3，非劣效性假设不成立,HR=1.125（95%CI=0.940-1.347）,N.Katakamietal.,ASCO2014;Abstr.8041.,一项纳入559例晚期肺腺癌患者的III期、随机、多中心研究，患者分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗,前瞻性WJOG5108研究显示，吉非替尼与厄洛替尼疗效无关异,7.5,6.5,ICOGEN研究显示：凯美纳VS吉非替尼疗效相当,YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,ICOGEN研究：吉非替尼vs.凯美纳,YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义,一代TKI:三者疗效相当，无差异,一线PFS:9.9月二线PFS:7.8月,一线PFS:9.8月二线PFS:6.5月,一线PFS:月11月二线PFS:7.5月,N.Katakamietal.,ASCO2014;Abstr.8041YShi,etal.LancetOncol.2013Sep;14(10):953-61.,1stgenerationvs2ndgeneration,哪个TKI更优？,EffectiveTolerableAffordable,TKI药物：安全性的间接比较(所有级别不良事件),ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.,Whatisgooddrug,EffectiveTolerableAffordable,3个EGFRTKI药物的价格比较,*总价按照10个周期计算（和一线PFS类似）；*假设：患者支付部分按照40%患者自负，60%国家报销计算；*部分省市已经在医保报销范围内,*肿瘤资讯,如何最大化EGFR-TKI疗效?,不同突变类型的获益人群WhichTKI？TKI与其它治疗联合？,TKI与其它治疗的联合,TKI未来面临的问题？,第一代靶向药物耐药机制,1、靶基因改变；2、旁路、下游通路激活；3、表型转化；4、机制不明；5、药理学方面的问题,第一代EGFRTKI的耐药机制,第一代ALK抑制剂的耐药机制,SequistLV，etal.SciTranslMed2011，23；3（75）DoebeleRC,etal.ClinCancer