基因多态性与环磷酰胺.ppt

基因多态性与环磷酰胺心脏毒性的关系,殷秋忆20161011,环磷酰胺的代谢,GSTP（-）,环磷酰胺的心脏毒性,毒性：严重的心肌心包炎心脏填塞心律失常心力衰竭,机制：直接损伤内皮氧化应激损伤线粒体缺乏GSTP心型脂肪酸结合蛋白和肉毒碱脂酰转移酶的减少,CTX的治疗窗较窄，不良反应包括心脏毒性、肝毒性、神经毒性、性腺抑制、膀胱毒性、骨髓抑制等,且其疗效和不良反应的个体差异大。药物基因组学的研究进展提示,与CTX体内过程有关的代谢酶和转运体等的基因多态性,可能与CTX疗效及不良反应的个体差异密切相关。相关基因：CYP2B6、CYP2C19ABCB1、CBR1GSTA1、CYBA、ABCC2、NCF4NCF4,B-cellNHLCYP2B6CYP2C19为证实Yuleetal.CTX及其代谢产物的清除下降可导致儿童B-cellNHL复发风险升高,METHODS,方案：COPADM具体：环磷酰胺250mg/m2bid，d2,3,4长春新碱2.0mg/m2，d1氢化泼尼松60mg/m2/day，d1-7多柔比星60mg/m2，d2甲氨蝶呤3g/m2，d1亚叶酸15mg/m2，poq6h鞘内甲氨蝶呤/氢化可的松8-15mg，d2,6,样本收集：B-cellNHL患者49例收集血浆样本644个环磷酰胺：250mg/m2bid，d2,3,4共6个doseDose1：d2使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12hDose5：d4使用环磷酰胺前，后1h、2h、4h、6h、12h,RESULTS,Dose5vsdose1CPCL(3.681.43vs1.831.07L/h/m2）Dose5vsdose1CPAUC(4.71.7vs10.35.3mg/ml.min）Dose1Cmax9.8-114.6ug/ml（15-120min）Dose5Cmax8.53-53.7ug/ml（15-60min）,RESULTS,Dose5vsDose1所有代谢产物的AUC0-6h显著增加Dose1DCCPAUC0-6h对无进展生存期具有负相关影响（再度恶化患者vs无病生存患者）Doses1and5DCCPAUC0-6h分别高74%and38%,RESULTS,与CYP2B6纯合子野生型相比dose1(1.540.11vs2.200.31L/h/m2)dose5(3.120.17vs4.350.37L/h/m2)2.CYP2B6*6对CTXCL有显著影响，至少1个变异的等位基因与CL下降有关,RESULTS,CYP2C19*17对CTXCL无显著影响，略有下降趋势与CYP2C19野生型纯合子相比dose1(1.490.19L/h/m2vs1.940.19L/h/m2)dose5(3.120.36L/h/m2vs3.860.25L/h/m2),RESULTS,Dose1环磷酰胺CL与生存率的关系Dose5环磷酰胺CL与生存率的关系环磷酰胺的清除与无病生存率无明显相关性,RESULTS,(C)Dose1DCCPAUC0-6h与生存率的关系(D)Dose5DCCPAUC0-6h与生存率的关系相关基因多态性对CP代谢产物CXCP、DCCP、KetoCP、AUC未发现有影响,结论,本研究结果不支持CXT代谢与儿童B-cellNHL复发之间的联系。证实了CYP2B6基因型对CTX药代动力学有影响。CTX的药理学变化对临床结果没有明确的影响。,R-CHOPvs(R)-ACVBP毒性比较,分别研究R-ACVBP、R-CHOP与SNP的相关性,结论,Yaoetal.的研究未发现ABCB1SNP与3血液毒性和胃肠毒性的关系（CTX和多柔比星治疗的乳腺癌患者），可能由于未覆盖本文研究的rs2229109，因此rs2229109被认为是特异的多态性。CBR1的变异型可预测相关化疗毒性.CBR1的两个SNP位于21号染色体，位置靠近，处于高锁链状态，可能是两个变异型产生相同的结果的原因。ABCB1andCBR1多态性与CHOP相关方案产生的骨髓及消化道毒性相关。,106例新诊断DLBCL方案：R-CHOP21SNPs：15个基因19个多态型,平均剂量：R-CHOP21利妥昔单抗121.1mg/m2环磷酰胺232.0mg/m2阿霉素15.0mg/m2长春新碱0.42mg/m2强的松161.0mg/m2,基因多态性与EFS的关系,Figure1aGSTA1rs3957357CT/TT(3-yearEFS:69.4%）GSTA1rs3957357CC(3-yearEFS:40.9%),Figure1bCYBArs4673TT(3-yearEFS:42.9%）CYBArs4673CT/CC(3-yearEFS:62.9%),基因多态性与EFS的关系,Figure1cABCC2rs17222723AT/AA(3-yearEFS:37.5%)ABCC2rs17222723TT(3-yearEFS:65.3%),相关基因多态性与2-4度心脏毒性的关系,123/658(18.6%)NCF4rs1883112AG/GG基因型（P=0.023）为2-4级心脏毒性的独立风险因子,结论,许多基因多态性影响烷化剂的解毒（GSTA1rs3957357）和阿霉素药效学（CYBArs4673），可预测接受R-CHOP21治疗的DLBCL患者的EFSNCF4rs1883112(NADPH氧化酶和调节ROS产生相关)，可作为R-CHOP21毒性的潜在保护基因,参考文献,DRossi,SRasi,SFranceschetti,etal.AnalysisofthehostpharmacogeneticbackgroundforpredictionofoutcomeandtoxicityindiffuselargeB-celllymphomatreatedwithR-CHOP21.Leukemia(2009)23,11181126.CleliaMadeddua,MartinoDeiddab,AlessandraPirasb,etal.Pathophysiologyofcardiotoxicityinducedbynonanthracyclinechemotherapy.ItalianFederationofCardiology,2016,Vol17(suppl1).LarsP.Jordheim,VincentRibrag,HervGhesquieresetal.SinglenucleotidepolymorphismsinABCB1andCBR1canpredicttoxicitytoR-CHOPtyperegimensinpatientswithdiffusenon-Hodgkinlymphoma.haematologica2015;100:e205.GarethJ.Veal,MichaelCole,Gir